编者按：DESTINY-Breast04研究（以下简称DB-04研究）开启“三元”抗HER2治疗时代后，有越来越多的新型治疗药物开始聚焦于HER2低表达（HER2-L）乳腺癌；而生物标志物是当前新型抗肿瘤药物转化研究和探索性分析的热点，旨在寻找到治疗的优势人群（如携带驱动靶点）或劣势人群（如携带耐药突变）；而目前有关T-DXd治疗HER2-L乳腺癌的生物标志物研究较少。在刚刚落下帷幕的2023年ASCO大会上，报道了一项DB-04研究的探索性分析显示，T-DXd的疗效不受到PAM50内在亚型、CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）耐药突变以及ESR1、PI3KCA等耐药突变的影响。

 

 

T-DXd是全球首款经3期试验确证可显著改善HER2-L生存获益的抗HER2治疗方案，目前已有多个新型ADC聚焦于HER2-L乳腺癌领域。实际上，T-DXd是利用HER2靶点的“精准化疗”，而非严格意义的抗HER2靶向治疗（如抑制HER2二聚化或产生ADCC效应等）。那么，传统抗HER2治疗的耐药机制或生物标志物是否也适用于T-DXd此类新型ADC？

 

既往研究认为，大分子单抗（mAb）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的抗HER2耐药机制主要有：HER2结合障碍、HER2突变（如20号外显子L755S、G776C突变）、HER2与雌激素受体（ER）的交互串扰、HER2与其他受体信号转导增加（如EGFR/HER3）、下游信号通路激活（如PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT3）、无法触发ADCC效应、HER2异质性表达等；此外，上一代ADC药物T-DM1的疗效受到HER2抗原表达水平、溶酶体转运变化、载药化疗外排泵的影响^[1]。总体上，这些耐药机制可以分为两大类，即HER2本身“数量和质量”方面的异常以及其他分子信号通路的异常激活。

 

△抗HER2治疗的常见耐药机制^[1]

 

然而，新一代HER2 ADC的药物抗体比（DAR）大大提升，且具有旁观者效应，使其疗效并不完全依赖于HER2抗原性；而ER信号通路以及HER2下游信号通是理论上可以影响新型HER2 ADC的潜在标志物，但需要进一步研究确认。因此，对抗HER2治疗的相关生物标志物探索，包括筛选优势或劣势治疗人群，有助于指导临床实行更加精准的治疗分层。

 

 

上述问题在本次ASCO大会报道的DB-04研究探索性分析^[2]中可以找到一些答案。

 

DB-04研究中有高达65%的患者经过CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗失败，而且ESR1突变、PIK3CA与患者预后不良相关，对HR+乳腺癌的治疗反应有重要影响；此外，PAM50在CDK4/6i或内分泌治疗中具有预后和预测价值。这项探索性研究，将基线肿瘤组织或血液样本进行RNA-seq或ctDNA检测，以分析PAM50内在亚型、CDK4/6i耐药标志物（CCND1、CCNE1、CDK6、RB1、PTEN、RAS、AKT1、ERBB2、FAT1突变或FGFR1/2扩增）、ESR1突变、PIK3CA突变对T-DXd疗效的影响。

 

研究结果显示，在疗效方面，不同PAM50内在亚型（Luminal A、B和HER2富集）、ESR1突变或野生型、PIK3CA突变或野生型、CDK4/6i耐药或非耐药患者的ORR保持一致（见下图）。

 

△DB-04研究中：不同内在亚型、ESR1、PIK3CA和CDK4/6i耐药标志物状态患者的ORR

 

PIK3CA突变型（HR 0.50）、野生型（HR 0.60）患者均可从T-DXd治疗中相比TPC（研究者选择的治疗）增加获益；而且T-DXd治疗这两种PIK3CA状态患者的无进展生存期（PFS）相似（10.0 vs 9.7个月）。

 

△DB-04研究中：不同PIK3CA状态患者的PFS

 

ESR1野生型（10.0 vs 5.3个月，HR 0.43）、突变型（9.8 vs 6.9个月，HR 0.67）的T-DXd治疗获益也保持一致；T-DXd治疗这两种ESR1状态患者的PFS相似（10.0 vs 9.8个月）。

 

△DB-04研究中：不同ESR1状态患者的PFS

 

在不同PAM50内在亚型中，HER2富集患者治疗获益程度最大，PFS事件风险降低85%（HR 0.15），Luminal A型（HR 0.57）和Luminal B型（HR 0.60）也有良好的PFS获益。在这三种亚型患者中，Luminal A型的PFS最长（11.0 vs 13.0 vs 8.7个月），这与其本身预后较好是一致的。

 

△DB-04研究中：不同内在亚型患者的PFS

 

在经CDK4/6i治疗的患者中，CDK4/6i耐药标志物阳性（HR 0.57）和阴性（HR 0.56）患者获益程度一致，CDK4/6i耐药标志物阳性患者的PFS比阴性患者更差（12.3 vs 9.5个月）。

 

△DB-04研究中：未经CDK4/6i治疗患者中，CDK4/6i耐药标志物阴性或阳性患者的PFS

 

在未经CDK4/6i治疗的患者中，CDK4/6i耐药标志物阳性患者的PFS事件风险降低74%（HR 0.26），阴性患者（HR 0.55）也有较好的获益。值得注意的是，在未经CDK4/6i而初次接受T-DXd治疗的标志物阴性患者中，PFS长达17.9个月，预示T-DXd在前线治疗中可能有巨大应用潜力。

 

△DB-04研究中：经CDK4/6i治疗患者中，CDK4/6i耐药标志物阴性或阳性患者的PFS

 

总之，这项探索性研究显示，在不同PAM50内在亚型、CDK4/6i耐药标志物阴性或阳性、ESR1和PIK3CA突变或野生型患者中，T-DXd治疗HER2-L ABC均有生存获益。这些分子对HR+/HER2-乳腺癌内分泌或靶向治疗反应有重要影响，并且在传统抗HER2治疗相关信号通路改变中扮演重要角色；而T-DXd的治疗获益不受到这些标志物的影响。

 

 

尽管mAb、TKI以及初代ADC对HER2-L乳腺癌的疗效有限，但HER2-L乳腺癌的精准治疗仍有许多“宝藏”策略值得挖掘，包括新型ADC、双抗/三抗疗法、免疫检查点抑制剂（ICI）、HER2驱动的肽疫苗等；此外，在HER2下游信号通路中，靶向于PI3K/AKT/mTOR的精准治疗也有潜在应用价值^[3]。目前，除T-DXd以外，大多数药物尚处于临床试验；这些治疗药物的原理和机制各部相同，能否像T-DXd一样突破常见耐药突变、生物标志物的限制，仍待进一步探索。

 

△当前常见的HER2-L治疗策略^[3]

 

 

DB-04研究开启了“三元”抗HER2治疗时代，目前已经得到NCCN、ESMO等国际指南推荐，改变了晚期HR+/HER2-和TNBC的治疗格局。T-DXd的成功带动了更多聚焦于HER2-L乳腺癌的新型ADC研发，包括RC48、SYD985、A166等。这些ADC均以HER2作为抗原，连接子具有可裂解性，主要区别在于载药以及药物抗体比（DAR）等（见下表）。1期C001CANCER研究显示RC48治疗HER2-L有较好的ORR（39.6%）^[4]；MRG002的2期研究显示其治疗HER2-L的ORR也达到33%^[5]；SYD985的1期研究同样达到不错的完全缓解（PR）率（HR+和TNBC分别为28%和40%）^[6]；A166的1期研究6例HER-L患者也有75%的疾病控制率（DCR）^[7]，这些新型ADC均展示了积极的抗肿瘤活性，但仍待进一步扩大样本验证。此外，SG（rop-ADC）等其他非HER2靶点的新型ADC，在HER2-L患者中也有效。

 

 

双抗或三抗主要作用于HER2不同表位，或者抑制HER2和HER家族其他成员（EGFR、HER3和HER4）以及其他分子形成异源二聚体。例如，目前已有MEDIA4276（作用于HER2的39S和ECD4表位）、MCLA128（抑制HER2/HER3二聚化）、SAR443216（作用于HER2、CD3、CD28）等双抗或三抗类药物，在1/2期试验中显示一定的抗肿瘤活性^[3]。

 

 

马吉妥昔单抗（Margetuximab）是一种Fc结构域优化、免疫增强的新型HER2单克隆抗体，已经作为国际上HER2+ABC后线治疗选择。这种“增强版的曲妥珠单抗”，能否对HER2-L有效？一项纳入含HER2-L患者的2期研究（NCT01828021）正在开展中，尚未有数据披露。此外，也有学者认为Poziotinib、奈拉替尼等泛HER TKI具有治疗HER2-L乳腺癌的应用价值^[3]。

 

 

PI3K/AKT/mTOR信号通路参与细胞周期、细胞增殖和血管生成，还可以调节HER2和ER受体的表达；因此靶向该信号通路是逆转内分泌耐药和抗HER2耐药的重要靶点。但目前的PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂尚未有关于HER2-L的亚组分析或针对此类人群的临床试验。

 

 

这类治疗主要包括HER2驱动的肽疫苗和ICIs。一项2b期研究的亚组分析显示，HER2免疫原性肽nelipepimut-S（NP-S）治疗HER2 IHC 1+或2+的患者有DFS改善趋势（HR 0.62，P=0.18）^[8]。此外，ICIs在HR+/HER2-和TNBC领域已成为重要治疗选择，针对HER2-L患者，也有ICIs联合T-DXd的研究正在开展中。

 

总之，T-DXd用于治疗HER2-L晚期乳腺癌可以带来显著的生存获益和疗效提升，并且不受CDK4/6i耐药相关突变、ESR1和PIK3CA突变等标志物的限制，是一款可以使广泛人群获益的精准治疗方案；与此同时，T-DXd也带动了更多新型药物聚焦于HER2-L乳腺癌，未来或可为此类患者提供更加丰富、更加精准分层的治疗方案。

 

参考文献

 

[1]Schlam I，Tarantino P，Tolaney SM.Overcoming Resistance to HER2-Directed Therapies in Breast Cancer.Cancers(Basel).2022;14(16):3996.Published 2022 Aug 18.doi:10.3390/cancers14163996

 

[2]Shanu Modi，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low，hormone receptor-positive(HR+)unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):Exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 1020)

 

[3]Lai HZ，Han JR，Fu X，Ren YF，Li ZH，You FM.Targeted Approaches to HER2-Low Breast Cancer:Current Practice and Future Directions.Cancers(Basel).2022;14(15):3774.Published 2022 Aug 3.doi:10.3390/cancers14153774

 

[4]Sheng X，Yan X，Wang L，et al.Open-label，Multicenter，Phase II Study of RC48-ADC，a HER2-Targeting Antibody-Drug Conjugate，in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma.Clin Cancer Res.2021;27(1):43-51.doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-2488

 

[5]Jiang ZF，Sun T，Wang XJ，et al.A multiple center，open-label，single-arm，phase II clinical trial of MRG002，an HER2-targeted antibody-drug conjugate，in patients with HER2-low expressing advanced or metastatic breast cancer.Journal of Clinical Oncology 40，no.16_suppl(June 01，2022)1102-1102.

 

[6]Banerji U，van Herpen CML，Saura C，et al.Trastuzumab duocarmazine in locally advanced and metastatic solid tumours and HER2-expressing breast cancer:a phase 1 dose-escalation and dose-expansion study.Lancet Oncol.2019;20(8):1124-1135.doi:10.1016/S1470-2045(19)30328-6

 

[7]Xichun Hu，Jian Zhang，Rujiao Liu，et al.Phase I study of A166 in patients with HER2-expressing locally advanced or metastatic solid tumors.Journal of Clinical Oncology 39，no.15_suppl(May 20，2021)1024-1024.

 

[8]Clifton GT，Hale D，Vreeland TJ，et al.Results of a Randomized Phase IIb Trial of Nelipepimut-S+Trastuzumab versus Trastuzumab to Prevent Recurrences in Patients with High-Risk HER2 Low-Expressing Breast Cancer.Clin Cancer Res.2020;26(11):2515-2523.doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-2741

 

 

 

 

ASCO（美国临床肿瘤学会）年会汇聚全球临床肿瘤学研究的精英，是最具影响力的肿瘤学术会议，被誉为国际肿瘤学“奥斯卡盛典”。在2023年ASCO大会上，福建医科大学附属协和医院乳腺外科两项临床转化研究入选ASCO摘要发表！两项研究第一作者分别为乳腺外科科主任王川教授的博士研究生李燕和硕士研究生金璇，通讯作者为傅芳萌副教授和王川教授。此次入选，彰显该院乳腺外科在世界乳腺肿瘤科研领域的不凡力量与国际影响。该院乳腺外科将不断提升科研、诊疗实力，加强了与医疗同仁之间的交流学习，以期为乳腺癌症患者提供更好的治疗方案和医疗服务。

 

在接受新辅助化疗的三阴性乳腺癌人群中，血浆循环肿瘤DNA独立于病理完全缓解与长期预后相关。

 

该研究对82例接受新辅助化疗的三阴性乳腺癌患者初次入院的血浆循环肿瘤DNA进行相关耐药基因与驱动基因检测，中位随访22.8月，发现ctDNA存在与否、TP53突变和参与PI3K-Akt信号通路的基因突变与否都是患者独立于包括病理完全缓解和其它临床病理特征的预后因素。基于TP53是否突变联合传统的临床病理因素构建的模型对三年总生存时间预测的ROC高达0.936，相较于传统的临床病理因素构建的模型为优（AUC:0.751，P=0.028），提示了血浆循环肿瘤ctDNA中TP53基因检测对接受新辅助化疗的三阴性乳腺癌患者长期生存的潜在应用价值。

 

 

 

同源重组修复缺陷（HRD）状态预测三阴性乳腺癌含铂新辅助化疗的疗效及预后。

 

该研究研究前瞻性收集了123例在我院接受标准新辅助化疗方案叠加铂类的临床II-III期三阴性乳腺癌患者，最终有104例患者的治疗前肿瘤穿刺标本及配对血标本成功进行了同源重组修复缺陷HRD状态检测并纳入后续统计分析。研究使用更加适合中国人群的HRD检测panel，并对HRD阳性进行了新的判定。结果发现，HRD是早期TNBC含铂新辅助化疗疗效及预后的有力预测生物标志物，并且HRD阳性的患者有更高的病理完全缓解率（pCR）、无事件生存（EFS）、无远处转移生存（DDFS）及总生存（OS）；此外，我们探索性地构建了仅包含传统临床参数的模型，及在此基础上加入HRD的模型，比较二者在预测患者3年远期生存中的能力，结果显示，相比于传统临床参数模型，加入HRD的模型预测效能更优，其3年EFS的AUC为0.810（vs 0.668，P=0.017）。