滨城夏日，晴朗气爽。大连星海医学论坛第四届肿瘤综合治疗学术周于2023年6月15日～6月18日如约而至，多位国内恶性肿瘤领域的资深专家莅临授课，围绕恶性肿瘤最新临床应用和研究进展做出了精彩的学术报告，介绍了最具前沿、最有价值的学术研究、防治理念、新进展核心资讯，同时对目前值得探讨和思考的热点学术问题做了深入讨论。肿瘤瞭望特邀辽宁省肿瘤医院张强教授、山东省肿瘤医院王永胜教授、天津医科大学肿瘤医院张瑾教授、中国医科大学附属第一医院金锋教授就ASCO大会HR+早期乳腺癌患者诊疗进展进行了讨论和点评。
编者按：滨城夏日，晴朗气爽。大连星海医学论坛第四届肿瘤综合治疗学术周于2023年6月15日～6月18日如约而至，多位国内恶性肿瘤领域的资深专家莅临授课，围绕恶性肿瘤最新临床应用和研究进展做出了精彩的学术报告，介绍了最具前沿、最有价值的学术研究、防治理念、新进展核心资讯，同时对目前值得探讨和思考的热点学术问题做了深入讨论。肿瘤瞭望特邀辽宁省肿瘤医院张强教授、山东省肿瘤医院王永胜教授、天津医科大学肿瘤医院张瑾教授、中国医科大学附属第一医院金锋教授就ASCO大会HR+早期乳腺癌患者诊疗进展进行了讨论和点评。
张强教授：非常高兴能和大家在大连星海医学论坛第四届肿瘤综合治疗学术会议恶性肿瘤系列论坛会议现场相聚，我们邀请到了国内乳腺领域的三位专家，针对2023年ASCO会议中HR+/HER2-乳腺癌领域进展等内容进行介绍、点评和讨论，他们分别是山东省肿瘤医院王永胜教授、天津医科大学肿瘤医院张瑾教授、中国医科大学附属第一医院金锋教授，欢迎各位专家的到来。
今天的讨论内容分为三部分，第一部分针对NATALEE研究，解读NATALEE研究的试验数据及临床应用价值。第二部分针对monarchE研究，分析按年龄划分的人群疗效和安全性结果数据。第三部分针对PENELOPE-B研究，就其新辅助化疗和手术时ctDNA与早期复发关系数据进行解读。
本届ASCO大会上，NATALEE研究结果公布（LBA500），从研究入组的患者看，该研究相较于monarchE研究扩大了入组人群，使HR+早期乳腺癌患者应用CDK4/6抑制剂进行辅助治疗有了更多的信心，请王永胜教授回顾NATALEE研究的试验设计及相关结果进行点评。
王永胜教授：正如张强教授所说，根据NATALEE试验设计，它入组的人群更广泛（解剖学为ⅡA期——N0：Grade 2且高危[Ki67≥20%/Oncotype DX乳腺癌复发风险评分≥26分或其他高风险基因特征]，Grade3，N1；解剖学ⅡB期：N0或者N1；解剖学Ⅲ期：N0，N1，N2或N3），这也是随着乳腺癌筛查、早期诊断筛选出来的在临床上占据相当大比例的乳腺癌患者人群。
通过对入组患者的淋巴结状态、年龄以及肿瘤大小等进行分层分析，我们可以看出，虽然患者的iDFS获益可能存在不同，但HR呈现出一致性的获益趋势，都显示可以从瑞波西利辅助治疗中得到获益。
与单独使用NSAl相比，瑞波西利+NSAl组患者的3年iDFS绝对获益率为3.3%（90.4%vs.87.1%），侵袭性疾病的复发风险降低了25.2%。而在monarchE研究中，相较于单药内分泌治疗，阿贝西利+ET组3年iDFS绝对获益率为5.4%（88.8%vs.85.4%）。个人认为，NATALEE研究入组的患者人群相对低危，所以ITT人群的iDFS绝对获益率更低一些。
△NATALEE研究和monarchE研究3年iDFS绝对获益率
张强教授：非常感谢王永胜教授关于NATALEE研究入组人群的点评。实际上，NATALEE研究中入组了将近20%的T2N0乳腺癌患者，T2N0的患者在临床上属于低危人群，在CDK4/6抑制剂的加持下，这些人群能否真正走向永久获益，我们拭目以待。
实际上，NATALEE研究更大的革新是改变了给药标准剂量。我们都知道既往瑞波西利在晚期乳腺癌患者中获批的剂量是600毫克，而在NATALEE研究中使用的是400毫克。请天津医科大学肿瘤医院张瑾教授为我们分享下，您如何看待NATALEE研究中瑞波西利400毫克剂量的应用？
张瑾教授：感谢张强教授的问题，药物给药剂量确实是NATALEE研究的关键问题。天津医科大学肿瘤医院是NATALEE研究的参研单位之一，共入组了20多例乳腺癌患者，入组的患者数量是国内参研中心最多的。同时，我作为NATALEE研究数据监察工作委员会（DMC）成员，也参与了NATALEE研究的安全性分析。
目前来看，虽然NATALEE研究中入组了将近20%的T2N0的乳腺癌患者，其中包括绝经前和绝经后患者，但入组患者年龄相比其他临床研究更广泛。我认为，瑞波西利400毫克首先能保证达到药物治疗剂量，同时也能保证患者的治疗安全性和耐受性，该研究目前披露的数据也较好，因此我非常看好该研究。
张强教授：感谢张瑾教授的分享。在NATALEE研究中，瑞波西利的使用时长为3年，而PALLAS研究和monarchE研究中哌柏西利和阿贝西利的使用时长则为两年。请中国医科大学附属第一医院金锋教授为我们分析一下，3年或2年的CDK4/6抑制剂治疗在未来临床实践中的意义？
金锋教授：评价任何治疗时，我们首先要考虑患者的安全性。没有良好的安全性，再好的治疗方案也无法落地，不能应用到临床实践中。在安全性可靠的前提下，治疗人群显示出优异疗效，说明方案选择是非常睿智的。我们刚才探讨了瑞波西利400毫克治疗的疗效和安全性，从中可以看出，瑞波西利400毫克的治疗剂量也提高了患者治疗的安全性，提高了患者的治疗依从性。在整体形式下，三年或两年CDK4/6抑制剂治疗对患者来说影响并不大。因此，我认为NATALEE研究进行的探索非常有价值。
张强教授：非常感谢金锋教授的点评。对于究竟是3年的CDK4/6抑制剂在辅助治疗中效果更好，还是2年的CDK4/6抑制剂治疗就足够了，期待NATALEE研究最终随访结果出炉，并对临床实践产生指导价值。
对于乳腺癌患者来说，只有接受规范化的治疗，患者的生存时间才会更长久。今年的ASCO大会上，monarchE研究按照年龄对患者进行了组别划分。monarchE研究按照年龄划分的亚组分析发现，对于≥65岁以上和＜65岁的患者进行规范化治疗，生存效果确实存在差别。同时，我们注意到年龄较大的患者停药率和不良反应事件发生的概率更高。请中国医科大学附属第一医院金锋教授为我们分享下，对于monarchE研究按年龄对患者进行了组别划分，您是如何看待的。
金锋教授：我认为monarchE研究按年龄对患者进行组别划分非常有价值，因为既往我们开展的相关研究对高龄患者的分析较少，获取的成熟数据也不多。monarchE研究按年龄进行的亚组分析为我们提供了很好的数据，特别是在60和65岁这两个年龄节点上，我们发现了一些问题：年纪越大的患者似乎依从性较差，依从性差主要是受药物的不良反应影响。因为患者年龄较大，身体各个脏器的功能不佳，不能耐受某些治疗。因此，可以通过减量或密切观察随访解决因药物不良反应导致的依从性问题。
此外，患者治疗过程中最常见的不良反应包括腹泻和疲劳。腹泻和疲劳在临床治疗中较为常见，预防和处理方案也较多。尽管治疗过程中患者由于腹泻和疲劳依从性稍差，导致停药的可能性较小。但整体来看，无论年龄大小，患者整体治疗的疗效都是一致的，这是我们最希望看到的。
张强教授：感谢金锋教授对monarchE研究按年龄分组的疗效和安全性进行点评。实际上，我们注意到对于年龄≥65岁的老年患者，治疗过程中的不良事件确实有增加，我们也希望这些患者能保持药物治疗的连续性。在临床实践中，我们是否可以考虑在适当的时机进行药物减量？请天津医科大学肿瘤医院张瑾教授谈谈相关看法。
张瑾教授：药物的可及性决定了药物治疗疗效，治疗疗效包括使用剂量及药物本身的安全性。随着服药时间延长，药物不良反应的可控难度越来越大，患者身体状况也可能越来越差。monarchE研究中，年龄≥65岁的老年患者不良反应以腹泻为主。正如金锋教授刚才强调的，不良反应可以通过预防和减量进行控制。
根据我的临床实践经验，我们可以采取隔日减量或三周减一周的治疗方案，以提高药物耐受性。我希望这种减量方案是结合一段时间服药后的个体安全性，有针对性的进行药物减量。
张强教授：非常感谢张瑾教授的点评。对于75岁以上的老年患者，受年龄影响，其身体也可能存在很多合并症。请来自山东省肿瘤医院的王永胜教授为我们介绍一下，对于年龄更大的乳腺癌患者，在使用CDK4/6抑制剂进行强化治疗时，是否可以从一开始就考虑他们的身体情况，酌情减少剂量？
王永胜教授：在monarchE研究中，≥65岁甚至是≥75岁的乳腺癌患者占比不高。然而，随着中国逐渐步入老龄化社会，这部分患者仍然是较大的群体。这些老年患者，由于存在基础疾病，身体状况通常较差，我们可以采用其他治疗策略，例如用剂量爬坡试验探索最佳耐受剂量。
在NATALEE研究中，早期乳腺癌患者应用的是400毫克瑞波西利进行治疗，结果显示，患者的治疗效果较好，早期HR+乳腺癌患者的耐受性也提高了。monarchE临床试验亚组分析结果也显示，对于不能耐受药物不良反应的老年患者，减量处理后并不影响治疗疗效。因此，对于我们能否从一开始就根据患者身体情况进行酌情减量这一问题，我认为可以开展药物上市后的真实世界临床研究，并根据数据进行探索。针对老年患者，我们可以分为两组：一组给与常规剂量，另一组从低剂量开始爬坡，观察其治疗效果、耐受性和安全性。今后，我们可以在这方面多做一些工作。
张强教授：非常感谢王永胜教授的点评。实际上，在真实世界中，我们有很多这样的老年患者，一种是进行标准剂量治疗，另一种是进行减量治疗。通过长期随访，在真实世界中减量治疗是否会影响整体的治疗疗效？这一问题答案对未来的临床实践很有意义。
当前在ASCO等各大国际会议中，都提到了液体活检这一癌症检测手段，其中ctDNA更是热门。我认为目前在临床实践中，没有真正广泛应用ctDNA的原因，主要是临床数据不足。今年ASCO大会上，PENELOPE-B研究对新辅助化疗和手术时ctDNA与早期复发关系的数据公布，请张瑾教授对整体数据进行点评，谈谈ctDNA对于早期HR+乳腺癌患者预后预测的意义。
张瑾教授：目前，ctDNA被报道可在多个实体瘤（肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌）中用来预测复发转移风险、判断治疗效果。但由于ctDNA检测等问题和不同实体肿瘤间的界值标准未明确，因此，临床中尚未形成明确的肿瘤病理诊断标准。
在乳腺癌治疗领域，针对ctDNA的探索性研究多在转移性乳腺癌中开展。此次ASCO上报道了PENELOPE-B研究中新辅助化疗和手术时ctDNA与早期乳腺癌复发的关系，同时也对治疗效果和后续疾病进展进行了预测。我认为此次公布的数据为我们在早期不同分子亚型乳腺癌治疗中进行ctDNA探索树立了信心。今后我们应进一步规范ctDNA检测、取材流程等，以更好的指导ctDNA相关探索性研究的开展。
张强教授：我们看到，ctDNA如今正从预测晚期乳腺癌患者的复发转移，逐渐走向预测早期乳腺癌患者的复发转移。在PENELOPE-B研究中，我们看到大部分患者是经过新辅助治疗的。我们知道新辅助治疗后患者的ctDNA检出率相对较低，我们应该如何提高这部分患者的ctDNA检出率？同时，对于HR+乳腺癌、三阴性乳腺癌和HER2+的乳腺癌患者来说，哪种亚型患者应用ctDNA预测复发风险更有意义？请王永胜教授为我们进行解答。
王永胜教授：本次ASCO大会公布了对失败的、未达到阳性结果的PENELOPE-B研究人群中探索ctDNA的检测价值。总体来说，本次分析的样本量偏少，检出率也较低，但仍然给我们带来了较好的提示，提示我们对于早期HR+/HER2-的乳腺癌患者来说，ctDNA仍具有检测价值。另外，我们可能需要进一步对刚才提到的问题进行探讨，包括ctDNA检测时机、检测频率以及相关阈值等。
通过对PENELOPE-B研究中较小的样本量进行ctDNA的应用价值探索，我们看到了ctDNA在未来临床实践中的潜在应用前景。对于HR+/HER2-的中危高危患者，目前有两种CDK4/6抑制剂可用来进行辅助强化治疗。CDK4/6抑制剂辅助强化治疗的人群选择，是值得我们关注的。虽然CDK4/6抑制剂辅助强化治疗总体来看是有显著获益的，但实际上中危高危患者3年iDFS绝对获益率约为3%～5%。从卫生经济学方面看，这个数字显然不是特别合理的。我认为今后我们可以进行CDK4/6抑制剂在新辅助内分泌治疗中的探索，降低肿瘤患者的复发风险。
从另一个方面来看，有些病人即使用了CDK4/6抑制剂进行辅助强化治疗，最后也可能出现疾病复发转移。因此，我们不仅需要关注哪些病人可以从CDK46抑制剂的使用中获益，而且还要关注哪些病人加用CDK4/6抑制剂后仍然会出现疾病的复发转移。总之，通过ctDNA检测，能够为我们提供非常好的探索方向。
张强教授：非常感谢王永胜教授的点评。关于ctDNA在临床实践中的应用，王永胜教授已经指明了方向。未来，在ctDNA检测阳性的情况下，HR+早期乳腺癌患者可能需要加用CDK4/6抑制剂进行辅助强化治疗。在PENELOPE-B研究的探索性分析中，共有9例患者检测出ctDNA为阳性结果，其中2例患者经过CDK4/6抑制剂的一年辅助强化治疗后ctDNA从阳性变为阴性。我想请教中国医科大学附属第一医院金锋教授，对于ctDNA检测呈阳性结果的HR+乳腺癌患者，您会早期使用CDK4/6抑制剂进行治疗吗？使用CDK4/6抑制剂进行治疗的时间为多久，何时可以停药？
金锋教授：PENELOPE-B研究探索性分析给我们带来了很好的启示。从规范化治疗角度来看，对乳腺癌患者进行分型是有一定好处的。例如可以通过临床病理指标、分子分型以及其他指标进行分型。这些分型对临床实践有很好的指导作用，然而与个体化治疗标准相比，现在的分类方法仍然是粗糙的。正如张强教授刚才提出的问题，在HR+/HER2-乳腺癌患者中，究竟哪些患者是真正可能出现远期复发的高危人群？目前这个问题尚未得到解决。
PENELOPE-B研究探索性分析为我们找到了另外一个途径，即检测ctDNA。在该研究中，我们发现哌柏西利联合内分泌治疗可以清除患者体内的ctDNA。这表明，应用ctDNA检测可以将高危人群筛选出来，该治疗方案对有远处转移和复发风险的患者来说是很好的治疗方案。关于ctDNA的临床应用，我认为我们应该进行针对性研究，以探讨这部分人群是否值得高度关注。如研究方案应用的时间、短期内清除患者是否会产生不良反应以及短期内清除是否能对远期疗效产生良好的治疗效果，这些都是我们需要进行探讨的问题。但总体来说，PENELOPE-B研究探索性分析结果也给我们带来了更多希望。
张强教授：感谢金锋教授的点评。今天的圆桌会，我们邀请到了国内乳腺癌领域非常著名的三位大咖，并对今年ASCO国际会议中HR+乳腺癌患者的治疗进展进行了充分探讨。众所周知，HR+乳腺癌患者约占所有乳腺癌的65%～70%。对于这部分人群，目前的治疗理念是对高危患者进行辅助强化治疗。目前，CDK4/6抑制剂已经进入临床实践，但对于不同人群药物的应用时间、剂量调整、年龄因素、治疗依从性和不良反应管理方面呈现出的问题我们还是未知的。从PENELOPE-B研究ctDNA检测中我们可以看出，早期乳腺癌患者的复发风险预测十分重要，这也是指导我们在临床实践中及早应用强化辅助治疗的一个重要指标。再次感谢山东省肿瘤医院王永胜教授、天津医科大学肿瘤医院张瑾教授、中国医科大学附属第一医院金锋教授进行的精彩点评。
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张强教授
辽宁省肿瘤医院乳腺外科四病区主任，主任医师，医学博士
大连理工大学、中国医科大学及大连医科大学肿瘤外科研究生导师
辽宁省“百千万人才”工程百层次人才
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专业委员会候任主委
中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会（CSCO-BC)委员
中国抗癌协会国际交流分会常委
先后在MD.Anderson癌症中心及欧洲肿瘤研究所（IEO）的乳腺科进修学习
王永胜教授
二级教授、博士生导师
山东省肿瘤医院乳腺病中心主任
山东省抗癌协会靶向治疗分会主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
中国抗癌协会国际医疗交流分会副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组副组长
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组成员
GBCC国际指导专家委员会成员
张瑾教授
二级教授，博士生导师
天津医科大学肿瘤医院院长助理
中国天津乳腺癌防治研究中心常务副主任
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤三科科主任
ESMO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会恶性肿瘤早诊早治学组副组长
中国女医师协会乳腺癌专家委员会副主任委员
天津市医学会肿瘤分会副主任委员
天津市卫健委外科质控中心副主任
金锋教授
主任医师，博士生导师
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
辽宁省医学会乳腺外科分会主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO-BC常务委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组委员
中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员
北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
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