一个以得克萨斯大学西南医学中心（达拉斯）研究人员为首的研究小组在Nature Communications期刊上发表了一项研究，在胰腺导管腺癌（PDA）中发现了几个新的基因突变。¹

　　胰腺导管腺癌是胰腺癌的主要亚型，患病人数占90%以上。¹一直以来，PDA的复杂性阻碍了人们的尝试，使人们难以揭示其病因，评估患者个体预后，并制定有效的靶向治疗，以改善此疾病的所带来的不良结局。“我们发现了大量的遗传多样性，其中包括胰腺癌以前未知的多个突变基因，这是重要的一步，使我们更好地了解这一困难且尤为致命的疾病。”第一作者、美国德州大学西南医学中心Harold C. Simmons综合癌症中心病理学副教授Agnieszka Witkiewicz， MD在一份新闻稿中说。²

　　胰腺癌是男性和女性癌症相关死亡的第四大死因。³在2015年将有约49，000例新增确诊胰腺癌患者。缺乏一种可靠的筛查方法来检测胰腺癌意味着会有超过半数（53%）的病例在癌症转移后才得以诊出。其结果是，仅有20%的患者有机会手术切除；不可切除者的标准治疗是全身化疗。手术或化疗后，患者往往复发。胰腺癌患者预后不良，即使在确诊时肿瘤仍局限时也是如此。总体而言，仅28%的患者确诊后存活1年，仅7%的患者存活5年。³虽然靶向治疗已被批准用于胰腺神经内分泌肿瘤，这弥补了约5%的胰腺癌诊断不足，但目前还没有可用于PDA的靶向治疗。

　　获取有关PDA的遗传信息的主要障碍是，PDA肿瘤组织标本中通常既有肿瘤细胞又有正常细胞，这使得科学家们难以识别易于治疗的遗传缺陷。为了提高肿瘤细胞的产率，研究小组对取自109例接受手术切除的患者的PDA标本使用探针清扫。然后，他们进行全基因组测序，发现了与在其他实体肿瘤中所观察到的类似的遗传多样性。

　　研究人员证实了一些先前已知的驱动因子的存在，并发现了几个新的驱动因子。某些新发现的基因突变，如RB1和CCND1的发生率相对较低；而另一些基因突变，如RNF43、AXIN1和定位于SWI/SNF通路的突变则较多见。针对研究人员在PDA样本中所发现的某些遗传改变的疗法已经得到批准或正在其他类型癌症中处于研发阶段。例如，他们在PDA野生型KRAS肿瘤中发现了BRAF和PIK3CA突变。他们培养的PDA的一个BRAF V600E阳性细胞系，与用作对照的黑色素瘤细胞系相比，对FDA批准的BRAF抑制剂威罗菲尼（vemurafenib）治疗的反应同样敏感。他们所发现的基因畸变除了可作为治疗靶标外，还可能会提供有关病因和预后的新的重要观点。资料显示，胰腺肿瘤的染色体不稳定性越高其预后越差。另一个重要发现是Myc扩增、腺鳞状组织类型与不良预后之间的相关性。在他们研究的PDA病例中，吸烟状况被证明是一个驱动因子和预后因子。PDA患者中吸烟者的突变谱与其他与吸烟有关的癌症所报道的突变谱类似。另外，在研究中，PDA患者中吸烟者的生存期少于非吸烟者的一半。

　　“比起开始这项工作时，现在我对胰腺癌基因靶向治疗的效用更加乐观得多。”资深作者、Simmons癌症中心病理学教授Erik Knudsen， PhD在一份新闻稿中说。2他补充说，当然更多的研究还是必要的。Witkiewicz提醒说，虽然这些发现是令人兴奋的，但“大多数胰腺癌表现出多种遗传改变；因此，要达到有效的疾病控制，可能需要针对多个通路的组合疗法。”2

　　References

　　1.Witkiewicz AK， McMillan EA， Balaji U. Whole-exome sequencing of pancreatic cancer defines genetic diversity and therapeutic targets.?Nat Commun. 2015;6:6744.

　　2.Researchers lead collaborative charge to uncover genetic diversity of pancreatic cancer [press release]. http://www.utsouthwestern.edu/newsroom/news-releases/year-2015/april/pancreatic-cancer-knudsen.html. Accessed April 13， 2015.

　　3.Siegel RL， Miller KD， Jemal A. Cancer statistics， 2015.?CA Cancer J Clin. 2015;65:5-29.