人表皮生长因子受体3（HER3）是HER家族成员，虽然激酶活性较弱，但在肿瘤进展和耐药性发展中扮演重要角色。HER3发现迄今已有三十多年，但针对该靶点的药物研究仍“颗粒无收”，尚无一款靶向HER3的药物获批临床。近年来，双特异抗体及抗体偶联药物（ADC）在靶向HER3治疗中带来曙光，尤其是HER3-DXd已在乳腺癌领域，有多项临床研究展现了积极的治疗效果和安全性。
编者按：人表皮生长因子受体3（HER3）是HER家族成员，虽然激酶活性较弱，但在肿瘤进展和耐药性发展中扮演重要角色。HER3发现迄今已有三十多年，但针对该靶点的药物研究仍“颗粒无收”，尚无一款靶向HER3的药物获批临床。近年来，双特异抗体及抗体偶联药物（ADC）在靶向HER3治疗中带来曙光，尤其是HER3-DXd已在乳腺癌领域，有多项临床研究展现了积极的治疗效果和安全性。在全球瞩目的2023年ASCO盛会上，一项HER3-DXd治疗晚期乳腺癌的2期研究入围口头报告。这一新型ADC的阔步前行，将使HER3靶点旧貌换新颜，书写抗HER3治疗篇章的第一笔。
HER家族的“怪咖”：HER3
人表皮生长因子受体（HER）家族在肿瘤领域已经臭名昭著，这个家族的成员包括：表皮生长因子受体（EGFR，也称ERBB1/HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）。HER家族分子主要由胞外结构域、跨膜结构域、胞内激酶结构域和C末端尾部组成；而且善于“抱团”作案，形成同源或异源二聚体，从而激活下游信号通路。
与HER家族其他三弟兄不同的是，老三HER3是个“怪咖”。
首先是HER3有点“先天不足”，其胞内激酶结构域的关键残基处于失活状态，导致其激酶活性相比EGFR弱1000倍[1]。因此，HER3无法单独“作妖”，也不形成同源二聚体；而是通过异源二聚体来增强磷酸化和激活下游通路，最常与其沆瀣一气的是大哥EGFR和二哥HER2。
其次，HER3的“朋友圈”非常广，可以与HER家族以外的分子“联袂”形成二聚体，比如间充质上皮转化因子（MET）受体和成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）；HER3是PI3K/AKT信号通路中的“积极分子”，激活通路的能力很强。
不显山、不露水的“影子杀手”
高端的猎手，总是以猎物的方式出场。即便HER3的激酶活性较弱，它仍可以通过异源二聚体参与肿瘤致病过程。
如下图所示，单体形式的HER3处于失活状态，但与配体NRG（神经调节蛋白）结合后发生构象变化，并与EGFR或HER2形成异源二聚体。随后，胞内结构域的酪氨酸激酶活性增强，启动不同的下游信号通路级联反应，包括PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT和SRC等信号通路；促进细胞分裂、增殖、分化以及血管生成等，导致肿瘤发生、发展和耐药性增加[2-3]。
△HER3结构及其形成异源二聚体激活下游信号通路
HER3广泛表达于结直肠癌、黑色素瘤、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌等实体瘤中。不少研究显示，HER3高表达与疾病进展和/或不良预后相关，HER3阳性患者的死亡风险相较于HER3阴性患者高1.60倍[4]。
△不同肿瘤的HER3表达率
另外值得关注的是，HER3是肿瘤耐药性的重要驱动因素，在肿瘤产生对化疗、内分泌治疗、靶向治疗的耐药性过程中发挥重要作用：已有研究显示HER3参与乳腺癌对他莫昔芬、氟维司群的耐药性形成[5-6]；HER3激活PI3K/AKT和SRC信号通路，后者也是曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药性的两种主要分子机制[7]；HER3和EGFR过表达可导致TNBC患者辅助化疗后的乳腺癌特异性生存期（BSCC）和无远处转移生存期（DMFS）恶化[8]。
抗HER3治疗：有点进展但不多
从HER3的作用机制来看，抗HER3治疗可以有以下几种策略：一是将HER3锁定在“束缚”状态，或者捕获、阻断其高亲和配体NRG；二是促进HER3的内化，阻碍HER3与HER家族其他成员的异源二聚化；三是促进免疫细胞清除表达HER3的肿瘤细胞。基于此，目前已经开发的抗HER3药物有：单克隆抗体、双特异性抗体治疗、共价配体、泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体偶联药物（ADC）。
△当前靶向HER3的治疗策略及相关药物
然而，理想很丰满，现实很骨感。抗HER3治疗研究进展整体上比较缓慢。
- 单克隆抗体的研发药物并不在少数，包括Patritumab、Seribantumab、Lumretuzumab、Elgemtumab等多个HER3单克隆抗体，大多止步于Ⅰ/Ⅱ期临床试验。例如，一项Lumretuzumab联合帕妥珠单抗和紫杉醇治疗晚期乳腺癌患者的Ⅰb期研究显示，腹泻发生率较高且治疗窗口狭小，临床试验提前终止[9]。
- 双特异性抗体治疗包括抑制EGFR/HER3抗体（如SI-B001，Duligotuzumab）、HER2/HER3抗体（如帕妥珠单抗、Zenocutuzumab，MM-111）、IGF-1/HER3抗体（Isitarumab）等抑制形成异源二聚体的药物。例如，Zenocutuzumab在NRG1融合阳性的实体瘤中表现出积极的治疗活性，客观缓解率（ORR）为29%[10]。总体上，双特异性抗体治疗的药物仍仅限于泛瘤种的小样本初期研究。
- 泛HER-TKI可以广泛抑制HER家族不同靶点，但也带来了毒副作用的增加，例如Sapitinib治疗对晚期乳腺癌的1/2期研究未能达到临床终点；其与内分泌治疗联合应用的毒性增加而没有增加疗效[11]。
- HER3共价配体尚处于药物研发阶段，例如TX1-85-1、TX2-121-1等[12]，但均未进入临床试验。
- ADC是近年来的药物研发热点领域，其优势之一是疗效并不完全依赖于分子靶点的表达水平，尤其是新一代ADC，因连接子可裂解和载荷膜穿透性带来的“旁观者效应”，可以发挥更好的肿瘤抑制作用。Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402）是靶向于HER3的新一代ADC，由HER3单克隆抗体Patritumab和强活性载荷DXd偶联而成。1/2期U31402-A-J101研究显示，HER3-DXd用于HER3表达阳性的晚期HER2+、HR+/HER2-乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）的ORR分别为43%、30%和23%[13]。
ASCO大会：HER3-DXd再点一把火
HER3-DXd点燃了抗HER3治疗的火种，是目前在临床研究中走得最远的抗HER3治疗药物，在乳腺癌、结直肠癌、肺癌等领域均有覆盖。U31402-A-J101、SOLTI TOT-HER3等研究分别在晚期和早期乳腺癌显示了积极的疗效和安全性。本次ASCO大会的口头报告中，进一步报道了一项HER3-DXd治疗晚期乳腺癌的2期研究[14]。
这项研究的A部分入组患者为HER2-晚期乳腺癌，其中HR+患者既往接受过0-2线化疗和内分泌＋CDK4/6抑制剂治疗；TNBC患者接受过1-3线化疗。研究的主要终点是ORR和6个月无进展生存（PFS）率。
△研究设计
该研究的A部分共入组60例患者，中位年龄59岁，既往中位治疗线数为3（范围：1-9）；32%的患者为TNBC，48%为HR+；48%存在肝转移，32%存在肺转移。在47例有基线样本的患者中，63.8%（30/47）存在HER3表达≥75%，27.7%（13/47）的HER3表达水平为25%～74%，8.5%（4/47）的HER3表达水平＜25%。中位持续治疗时间为5.2个月，至数据截止时仍有21例患者正在接受治疗。
△基线特征
研究结果显示：总体人群的ORR为35%（95%CI：23.1~48.1），临床获益率（CBR）为48%（95%CI：35.2~61.6）；亚组分析中，HER3≥75%、HER3 25%～74%患者的ORR分别为33.3%和46.2%，CBR分别为50%和54%，HER3＜25%无法评估疗效（仅有4例可评估，ORR和CBR均为50%）；总体人群的中位持续缓解时间（DOR）为10.0个月（95%CI：5.5～未达到）；6个月PFS率为60%，HER3≥75%、HER3 25%～74%患者的6个月PFS率分别为50%和70%。
△研究者评估的疗效反应
HR+患者和TNBC患者的ORR分别为41.4%和21.1%，且在不同HER3表达水平患者均展现疗效：HR+患者中，HER3≥75%、HER3 25%～74%患者的ORR分别为37.5%和60%；在TNBC患者中，则分别为18.2%和20%。
△不同HER3表达水平HR+和TNBC患者的疗效总结
在安全性方面，93%的患者发生了治疗相关不良事件（TRAEs），其中≥3级TRAEs发生率为32%；最常见的任何级别TRAEs为：恶心（50%）、疲劳（45%）、腹泻（36.7%）、呕吐（31.7%）、贫血（30%）、脱发（28.3%）。7例患者（12%）发生严重不良事件（sAE），其中4例（7%）为治疗相关的sAE（间质性肺病、恶心/呕吐、非感染性肺炎、血小板减少症各1例）。有15%的患者发生剂量减少，23%的患者发生治疗中断。3例患者在治疗期间死亡，2例与治疗无关，1例原因不明。
△安全性总结
这项2期研究结果表明，HER3-DXd用于经过多重治疗的晚期乳腺癌患者，其疗效和安全性良好，包括不同HER3表达水平的患者。该研究的B部分和Z部分正在开展中。在抗肿瘤药物群雄逐鹿、竞争达到白热化程度的时代，HER3-DXd能够入围本年度ASCO口头报告，可见国际肿瘤专家对这一类新型ADC的应用前景充满期待，也充满信心。
一个沉寂了三十年之久的旧靶点，终于即将迎来“老树开新花、细藤结硕果”的繁荣，为更多乳腺癌以及实体瘤患者提供有效的治疗方案。
参考文献
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[13]Krop IE，Masuda N，Mukohara T，et al.Results from the phase 1/2 study of patritumab deruxtecan，a HER3-directed antibody-drug conjugate(ADC)，in patients with HER3-expressing metastatic breast cancer(MBC).J Clin Oncol.2022;40(16_suppl):1002.
[14]Erika P.Hamilton，et al.A phase 2 study of HER3-DXd in patients(pts)with metastatic breast cancer(MBC).J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 1004)
谢晖教授/主任医师
医学博士硕士生导师
江苏省人民医院乳腺疾病诊疗中心行政副主任
江苏省人民医院河西分院中心实验室副主任
江苏省六大高峰人才/江苏省妇幼保健重点人才
南京市青年卫生人才/江苏省人民医院拔尖人才
中国人体健康科技促进会乳腺疾病专委会常委
中国初级卫生保健基金会乳腺肿瘤专业委员会常委
中国妇幼保健协会乳腺保健专家委员会委员
CSCO青年委员
江苏省社会办医疗机构乳腺微创专委会主任委员
江苏省肿瘤专业质控中心乳腺癌专家委员会副主任委员
江苏省老年学学会老年健康教育与促进专委会秘书长
MD Anderson肿瘤中心访问学者
赴哈佛大学医学院附属Brigham and Women’s Hospital，韩国峨山医院交流学习
迄今主持多项国家自然科学基金
京公网安备 11010502033352号