一年一度的肿瘤学奥林匹克盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正进行得如火如荼。中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授团队开展的“靶向HER2的双特异抗体Zanidatamab（泽尼达妥单抗）联合多西他赛作为晚期HER2阳性乳腺癌患者的一线治疗的Ⅰb/Ⅱ期研究更新结果（摘要号：1044）”以壁报的形式在ASCO上进行了公布，肿瘤瞭望特邀王晓稼教授进行介绍。
编者按：一年一度的肿瘤学奥林匹克盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正进行得如火如荼。中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授团队开展的“靶向HER2的双特异抗体Zanidatamab（泽尼达妥单抗）联合多西他赛作为晚期HER2阳性乳腺癌患者的一线治疗的Ⅰb/Ⅱ期研究更新结果（摘要号：1044）”以壁报的形式在ASCO上进行了公布，肿瘤瞭望特邀王晓稼教授进行介绍。
研究题目：1044-Zanidatamab(zani)，a HER2-targeted bispecific antibody，in combination with docetaxel as first-line therapy(1L)for patients(pts)with advanced HER2-positive breast cancer(BC):Updated results from a phase1b/2 study.
靶向HER2的双特异抗体Zanidatamab联合多西他赛作为晚期HER2阳性乳腺癌患者一线治疗的Ⅰb/Ⅱ期研究结果更新
研究背景：尽管传统的抗HER2靶向药物改善了HER2阳性乳腺癌的生存和预后，但一些患者任然存在复发转移，并产生了耐药性，或对当前一线治疗方案没有反应。Zanidatamab（泽尼达妥单抗），也称为ZW25，是一种新型的HER2靶向双特异性抗体，与HER2蛋白两个不同的细胞外结构域结合。该Ⅰb/Ⅱ期试验（NCT04276493）的初步结果表明，泽尼达妥单抗加多西他赛具有可控的安全性，并在晚期HER2+/MBC患者中显示出有希望的抗肿瘤活性；在这里，我们展示了注册完成后的更新数据。
研究设计和方法：这项开放标签研究的队列1正在评估泽尼达妥单抗联合多西他赛作为一线方案治疗女性HER2阳性晚期乳腺癌，患者曾接受过新辅助/辅助治疗。Ia组患者接受泽尼达妥单抗30 mg/kg静脉注射（IV），Ib组患者则接受泽尼达妥单抗1800mg，静脉注射，两组患者给予为每3周一次多西他赛（75 mg/m2）。根据RECIST v1.1，主要研究终点是安全性和研究者（INV）评估的客观有效率（ORR）。次要研究终点包括INV评估的反应持续时间（DoR）和疾病控制率（DCR）。
研究结果：研究结果显示：截至2022年11月22日，37名患者（中位年龄55.0岁，33～80岁）被分配到第Ia组（n=10）或第Ib组（n=27）。中位随访时间为15.5个月（1.1个月-29.3个月）；患者平均接受了13个治疗周期（范围1～37），18名（48.6%）患者仍在接受治疗。在33例可评估疗效的患者中，经证实的ORR达到了90.9%（95%置信区间：75.7～98.1）。疗效数据汇总于表中。总共有36名（97.3%）患者经历了≥1次治疗相关不良事件（TRAE）；25名（67.6%）患者经历了3级TRAE。其中18名（48.6%）患者是最常见的3级中性粒细胞减少症，7名（18.9%）患者白细胞计数下降。严重TRAE发生在6例（16.2%）患者中；没有TRAE导致死亡。
研究结果提示：泽尼达妥单抗（ZW25）联合多西他赛作为晚期HER2+/MBC的一线治疗显示出良好的抗肿瘤活性，具有可控的安全性。
研究者说
百济神州于2018年11月与Zymeworks公司就两款在研HER2靶向双特异性抗体药物ZW25和ZW49的临床开发和推广达成合作。ZW25即泽尼达妥单抗（Zanidatamab）是一种基于Zymeworks的Azymetric平台开发的HER2靶向双特异性抗体，能够同时结合HER2的两个不重叠表位，即HER2 ECD4（曲妥珠单抗结合位点）和HER2 ECD2（帕妥珠单抗结合位点）。这种独特的设计可形成包括双重阻断HER2信号、增强结合并去除细胞表面的HER2蛋白、强有力的抗体效应子功能等多种作用机制，进一步增强了其抗肿瘤活性。美国FDA也已经授权予zanidatamab用于先前治疗过的HER2基因扩增胆道癌（BTC）患者的突破性治疗药物认定，以及zanidatamab的两个快速通道认定。
在本年度ASCO报告的靶向HER2的双特异抗体Zanidatamab联合多西他赛作为晚期HER2阳性乳腺癌患者的一线治疗的Ib/II期研究结果更新，提示了对于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗除了“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”联合多西他赛为主的方案之外，抗HER2双特异性抗体联合多西他赛也是潜在的机会。当然，由于抗HER2靶向ADC药物（如DS8201等）在晚期HER2阳性乳腺癌的二线和后线显示出了神奇般的疗效，正在进行的新辅助治疗和晚期一线的临床研究，预计将会有同样惊人的疗效。在这样的背景下，该双特异性抗体是否能在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中继续延续这一效果，存在不确定性和一定的投资风险；但是，基于HER2双特异性抗体的ADC药物也许成为新的突破，有机会与现有抗HER2靶向ADC药物抗衡，也许会闯出“一片天地”。
王晓稼教授在ASCO现场与其团队壁报合影
王晓稼教授
博士、主任医师（二级）
博士生及博士后导师
浙江省肿瘤医院院乳腺内科
浙江省免疫学会副理事长
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌质控专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委、肿瘤心脏病学专委会（筹）牵头人
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
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