近年来，随着在CD19 CAR-T在难治/复发B细胞淋巴瘤中的应用，临床上会遇到部分CD19 CAR-T治疗无效，以及治疗后再次复发的患者。我们除了进一步深挖可能影响CAR-T治疗疗效的因素外，也在更积极地寻找有效的治疗方式。在2022年12月即将召开的第64届美国血液学会（ASH）年会上，北京博仁医院克晓燕、胡凯教授团队杨帆医生将做题为“Subsequent secondary CAR-T cell therapy was superior to chemotherapy in Patients with Refractory/Relapsed B-Cell Lymphoma after Failure of Anti-CD19 CAR-T Cell Therapy”的壁报展示，为探索CD19 CAR-T治疗失败的B细胞淋巴瘤患者进一步的的治疗方式提供了新的思路。

 

 

 

针对本研究的创新点，胡凯教授指出：目前国际学者针对CD19 CAR-T治疗失败的B细胞淋巴瘤的焦点集中在或包含新药的化疗、靶向药物治疗及异基因造血干细胞移植方面，少有更换靶点行二次CAR-T治疗的数据。我们团队总结了本中心78例CD19 CAR-T治疗失败的B细胞淋巴瘤的治疗结果，部分患者根据治疗失败后肿瘤细胞的表面抗原表达选择了更换靶点行二次CAR-T治疗，旨在寻找到更有效的治疗方案。

 

研究共纳入78例患者，其中中48例(61.5%)选择更换靶点的CAR-T治疗，30例(38.5%)选择联合新药的化疗及靶向药物治疗。结果显示，二次CAR-T治疗组及化疗组最佳ORR分别为10/48（20.8%）及3/30（10%）（P=0.212），其中CR率分别为7/10和2/3，CAR-T组高于化疗组。更换靶点的二次CAR-T治疗组3个月的PFS（48.0%vs.34.4%，P=0.0397）和6个月的OS（53.1%vs.34.52%，P=0.0291）均显著优于化疗组（见图1）。进一步分析发现，行二次CAR-T治疗的患者，CAR-T细胞在体内的扩增峰值与持续疗效相关(P=0.0403)。

 

图1.二次CAR-T治疗组与化疗组的总体生存和无进展生存

 

 

研究指出，更换靶点行二次CAR-T治疗的过程中，严重的CRS反应（≥3级）及ICANS反应（≥3级）发生率均较低，分别为7/48(14.6%)及4/48(8.3%)，其他不良反应也均是可控的。

 

 

研究发现，有三个因素显著影响更换靶点的二次CAR-T治疗的疗效：1）两次CAR-T治疗的时间间隔短于100天(P=0.0392)；2）更换靶点行二次CAR-T治疗时患者存在>7 cm的肿瘤包块(P=0.0493)；3）肿瘤细胞存在TP53基因突变(P=0.0256)。

 

 

克晓燕教授指出，北京博仁医院成人淋巴瘤科近年来积累了丰富的CAR-T治疗经验，随着真实世界中CAR-T治疗的病例逐步增多，CD19 CAR-T可能治愈一半的复发/难治B细胞淋巴瘤的患者。然而，对于部分CD19 CAR-T治疗失败的患者，临床问题会更加复杂。我们的经验提示，根据复发肿瘤表面抗原表达另外选择靶点再次进行CAR-T治疗仍能取得好于挽救性化疗的疗效，可延长患者生存期，且安全性可控。但如果患者在CD19 CAR-T治疗后100天内疾病进展、肿瘤包块大于7cm或肿瘤存在TP53突变，可能不能从中获益，需要探索更加个性化、精细化的治疗方案。