编者按：第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于11月5~12日在北京、济南、哈尔滨以线下、线上相结合的形式举行，携手全国各肿瘤领域的专家学者，进行深入学术交流，分享临床研究和创新成果，深入研讨多学科规范化综合治疗基础上的精准肿瘤学，积极推动学科发展。在今年结直肠癌专场上，来自福建省肿瘤医院的林榕波教授为我们盘点了中国mCRC患者三线治疗的重要研究进展！

 

 

结直肠癌是临床最常见的消化道恶性肿瘤，发病率和病死率均居全球前三位。目前临床治疗结直肠癌以放疗和化疗为主，随着对癌症分子生物学发病机制研究的不断深入，关于结直肠癌的分子基因表达已被临床初步认识，结直肠癌的治疗也取得了突破性进展，靶向和免疫治疗进一步提高了结直肠癌的有效率，使患者的无进展生存期和总生存期显著延长。随着NGS的发展，结直肠癌的治疗也迎来了精准治疗的时代，更多的可用药物靶点不断开拓，为晚期肠癌患者的三线及以上治疗提供了多种选择。那么在临床实践中，我们应该如何优化中国mCRC患者的三线治疗策略呢？

 

 

在晚期肠癌三线及后线治疗中，CSCO指南推荐瑞戈非尼、呋喹替尼或TAS-102单药为I级推荐方案。对于RAS/BRAF野生型且之前未行西妥昔单抗治疗的晚期肠癌患者，西妥昔单抗±伊利替康也是I级推荐方案。在突变患者中，根据以上单药对比安慰剂III期研究的OS-HR受益情况，瑞格非尼（CONCUR研究的OS-HR为0.55）可以首先考虑，但是临床很多时候大家反映手足综合症等毒性偏大，这时如何很好地平衡毒性和疗效是一门艺术。呋喹替尼凭借在FRESCO1&2研究(OS-HR分别是0.65和0.66)的优秀表现，结合毒性，可以作为三线乃至在TAS-102和瑞格非尼治疗进展的四线治疗选择。TAS-102+贝伐单抗对比TAS-102单药在DANISH研究中的OS-HR是0.55，生存受益可能高于上述单药，加之TAS102以血液学毒性为主的特点，TAS-102+贝伐单抗是我们很喜欢的方案。但是对比瑞格非尼和呋喹替尼，目前TAS-102仍未进入医保，费用阻止了很多患者对它的选择。而且DANISH还是一个II期研究。上述这些方案的有效率都在5%之下，对于有肿瘤相关症状需要缓解的患者，更高的有效率非常重要。西妥昔单抗联合伊立替康对比西妥昔单抗（BOND研究）虽然没有取得生存获益，但是西妥昔单抗联合伊立替康有效率可达23%，更有可能改善患者的肿瘤相关症状。

 

三线药物治疗汇总表

 

 

HER-2阳性患者在Heracles-A（曲妥珠单抗+拉帕替尼）和MyPathway（曲妥珠单抗+帕托珠单抗）研究显示了30%左右的治疗有效率。更多新的药物以及新的联合也在开发中，今年最受大家瞩目的是图卡替尼联合曲妥珠单抗，mOS超过了惊人的2年。目前图卡替尼+曲妥珠单抗联合FOLFOX的一线三期研究正在进行中。另一个抗HER2明星药物就是TDXd。DESTINY-CRC01研究是一项TDXd治疗HER2表达、RAS-野生型结直肠癌的II期、开放标签的多中心研究，78例入组患者均接受过至少2线治疗方案出现进展。患者被分为3组，A组:HER2 IHC 3+或IHC 2+/ISH+；B组:IHC 2+/ISH-；C组:IHC 1+。结果确认的ORR、PFS和OS分别在A组为45.3%、6.9个月和15.5个月，B组为0、2.1个月和1.4个月和C组有效率则为O、7.3个月和7.7个月。从中可以看到，旁观者效应似乎并没有在HER-2低表达的患者中出现，而且在HER-2高表达患者中，IHC3+患者的ORR也明显高于2+（57.5%vs 7.7%）。但是既往用过或没有用过抗HER2治疗并不影响ORR（43.8%vs 45.9%）。

 

在BRAF V600E突变的患者中，BEACON（Ⅲ期）研究奠定了靶向联合疗法的地位。研究比较encorafenib（ENCO）+binimetinib（BINI）+西妥昔单抗（CETUX）三药联合方案和ENCO+CETUX二药联合方案，与研究者选择的伊立替康+CETUX或FOLFIRI+CETUX方案在接受过1~2线治疗进展的BRAF V600E突变的mCRC患者中的疗效和安全性。结果表明ENCO/BINI/CETUX vs ENCO/CETUX vs对照组的mPFS：4.5 vs 4.3 vs 1.5个月，mOS：9.3 vs 9.3 vs 5.9个月，ORR：27%vs 20%vs 2%，3级不良事件发生率分别为65.8%vs 57.4%vs 64.2%。基于该项研究，Encorafenib联合西妥昔单抗已被FDA批准用于先前接受过治疗的BRAF V600E突变mCRC患者。而在国内由于药物可及性问题，VIC（维罗非尼+伊利替康+西妥昔单抗）方案仍被推荐，我们在临床上的体会是去除伊立替康可以在保持疗效的同时毒性明显下降。在MSS且BRAF V60E0突变的患者中，ENCO/CETUX的基础上再加了纳武利尤单抗看到了ORR：50%，PFS：7.4个月，OS：15.1个月，基于这个良好的疗效，III期研究正在开展中。

 

 

KRAS G12C在结直肠癌约占3～4%，预后差。在CodeBreak 100的I期研究中，930mg Sotorasib的ORR、DCR、PFS和OS分别是12.0%、80.0%、4.2个月和NE。在CodeBreak 101研究中联合帕尼单抗的ORR、DCR、PFS和OS分别提高到30%、93%、5.7个月和NE。另一个新药Adagrasib在KRYSTAL-1研究证实单药的ORR、DCR、PFS和OS分别为19%、86%、5.6个月和19.8个月，联合西妥昔单抗的ORR、DCR、PFS和OS分别提高到46%、100%、6.9个月和13.4个月。更多不同机制和针对KRAS不同位点的药物以及联合化疗、联合不同靶向药物、免疫药物的研究正如火如荼开展中。

 

 

KEYNOTE164和158确立了免疫疗法在MSI-H型转移性结直肠癌后线治疗的地位。单免（PD-1单抗）还是双免(联合CTLA-4单抗)成为目前争议的焦点之一。在CheckMate 142研究中，MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌患者被分进了3个队列：队列1：纳武利尤单抗单药作为二线以上治疗（n=74）；队列2：纳武利尤单抗+伊匹木单抗作为二线以上治疗（n=119）；队列3：纳武利尤单抗+伊匹木单抗作为一线治疗（n=45）。结果显示4和5年PFS率在队列1分别为36%和34%，队列2分别为54%和52%，队列3分别为51%和NA；4和5年OS率在队列1分别为49%和46%，队列2分别为71%和68%，队列3分别为72%和NA。从这些数据似乎可以看出双免优于单免治疗，而且双免治疗可能可以使一半的MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌患者治愈。但三个队列仅分别有16%、17%和20%的CR，这对照长期PFS率，可以看到目前影像学评估在免疫治疗中的重大缺陷，用ctDNA等技术提前发现那些治愈患者被寄予厚望。

 

 

相比免疫治疗在MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌的亮眼数据，MSS型晚期结直肠癌被称为冷肿瘤，免疫治疗被认为几乎无效。2019年REGONIVOⅠb期研究，在晚期结直肠癌队列中纳武利尤单抗+瑞戈非尼的抗肿瘤活性令人鼓舞。25例患者的ORR为36%（MSS患者的ORR为33%），中位PFS 7.9个月(95%CI 2.9~NR)，中位OS没有达到。但随后的北美REGONIVO研究并没有重复出这样漂亮的数据，总体有效率仅7%。今年在ESMO上报道的RIN（瑞格非尼+伊匹木单抗+纳武单抗）研究，总体有效率也只有9%。但是这两个研究中都看到肝转移是免疫治疗的负性预测指标（没有肝转移vs肝转移患者的ORR：北美版REGONIVO为22%vs 0，RIN为9%vs 0）。越来越多的小型研究证实了这个观点，比如C800研究探索Fc增强的新型抗CTLA-4单抗（Botensilimab）联合抗PD-1单抗Balstilimab后线治疗pMMR/MSS型晚期结直肠癌患者的1b期研究，发现在全体人群中ORR（42例）为24%，DCR为73%，无肝转移人群疗效更佳（ORR为42%，DCR为96%）。肝转移患者则没有有效病例。

 

 

在抗LAG-3单抗Favezelimab联合帕博利珠单抗用于晚期结直肠癌患者的1期研究中看到PD-L1 CPS预测作用，双联方案在PD-L1 CPS≥1和＜1的患者的ORR分别为11%vs 2.9%，DCR为36.1%vs 14.3%，mOS为12.7个月vs 8.3个月。也许免疫治疗在MSS晚期结直肠癌中渐渐迎来了曙光。

 

 

 

关于晚期结直肠癌的三线治疗策略，我们首先应该筛选出dMMR/MSI-H的患者，进行单免或双免治疗。这点非常重要，因为部分患者完全可能从中获得治愈。对于pMMR/MSS患者，如果PS=0～1且患者经济状态良好的情况下可选择TAS-102联合贝伐单抗；如果患者经济状态不良，希望可以医保报销，医生可以根据自己毒性管理的经验选择瑞格非尼或呋喹替尼，当然FRESCO-2还支持呋喹替尼作为晚期结直肠癌的四线选择，用于TAS-102或瑞格非尼治疗失败的患者。而对于pMMR/MSS患者，当伴随其他可用靶点时，可根据特异性靶点选择不同的靶点药物，例如，RAS/BRAF野生患者可选择西妥昔单抗+伊立替康；BRAF突变的患者可选择维罗非尼+西妥昔单抗；HER2扩增的患者可选择曲妥珠单抗+拉帕替尼/帕妥珠单抗/吡咯替尼/图卡替尼或TDX-d，TDX-d在常规抗HER2治疗失败后仍有效；KRAS-G12C突变可选择索拖拉西布+西妥昔单抗。这些治疗提供了相当高的有效率，对改善患者肿瘤相关症状也非常重要。而免疫治疗也许可以选择在无肝转移的pMMR/MSS患者中进行探索。

 

 

林榕波

 

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师

 

福建省抗癌协会癌痛专委会主任委员

 

CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人

 

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员

 

中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会委员

 

中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员

 

中国康复医学会慢病康复专委会委员

 

福建省抗癌协会肿瘤心理专委会副主任委员

 

福建省中西医结合学会消化系统疾病学分会委员会副主任委员

 

福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委

 

福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员

 

福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员

 

福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员

 

福建省肿瘤转化医学重点实验室成员

 

2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院