编者按：T-DXd改写了HER2+乳腺癌二线治疗新标准、为HER2低表达乳腺癌提供有效的治疗方案，开启了乳腺癌抗体偶联药物（ADC）治疗的新纪元。与此同时，各种其他靶点或技术平台的ADC药物也如雨后春笋般涌现，将为乳腺癌治疗带来更多变革。北京大学人民医院王殊教授在接受《肿瘤瞭望》的采访中，分享了T-DXd在乳腺癌全程管理中的研究布局，以及如何推动新型ADC药物呈井喷式发展，为乳腺癌领域带来了更多新的治疗理念。

 

《肿瘤瞭望》新一代ADC药物T-DXd开启了乳腺癌药物治疗的新纪元。从T-DXd的药物特征来看，您认为什么样才是理想的ADC？对未来的ADC研发有何启示？

 

王殊教授：ADC药物是目前肿瘤领域的一个热点，因为它打破了之前抗肿瘤治疗的瓶颈，把化疗药物的高效细胞毒性作用和靶向药物的精准靶向性完美地结合在一起。当然一个理想的ADC药物需要兼具疗效和安全性特征，ADC药物的研发经历了几十年的发展历史，早前的ADC药物由于各种各样技术上的瓶颈而没有得到很好的结果。

 

一个理想的ADC药物，首先要有很好的靶点，能够将载荷药物精准地送达肿瘤区域；其次是所携带的载荷药物要具有高效的毒性；再者，细胞毒药物和抗体连接时，最好能有比较高的配比，而且连接子可裂解，这样到达肿瘤局部的载荷浓度更高，而且可以发挥毒性作用和旁观者效应；另外一点是除了疗效强大以外，还有具有很好的安全性和耐受性，也就是具有更好的循环稳定性、更低的脱靶率。如果在循环过程中抗体和载荷解离的话，则会增加全身的毒副作用。

 

《肿瘤瞭望》DB-03研究树立了新的二线治疗标准，而且DB-09研究正在向一线治疗发起挑战。您认为T-DXd能否再次挑战成功，成为新的一线治疗标准？

 

王殊教授：应该说现在的探索是非常有益的。T-DXd开展的DESTINY-Breast系列研究基本上覆盖了乳腺癌治疗的全程管理，从晚期的后线治疗到二线、一线治疗，再到辅助治疗和新辅助治疗都有相应的临床研究。另外，T-DXd在HER2低表达乳腺癌中也有不同线序的临床研究布局。

 

一个药物是否能真正进入临床，最重要的是能否有充分的循证医学证据，来证明其疗效、安全性和耐受性等。晚期二线治疗大家都很熟悉，DB-03的结果非常惊艳，也获得了全球专家和国际权威指南的一致认可；T-DXd对比传统标准治疗T-DM1，取得了非常好的PFS获益（NR vs 6.8个月；HR 0.28，95%CI：0.22~0.37；P＜0.001）。T-DXd二线治疗的PFS（研究者评估为25.1个月）是目前的最长二线治疗PFS，甚至超过了曲帕双靶一线治疗的PFS（CLEOPATRA研究中双靶治疗mPFS为18.7个月）。这样的结果在既往研究中是不曾出现的，因此T-DXd二线治疗的地位可以说不容撼动，希望该药物能够尽快进入医保，让更多患者从中获益。

 

目前，HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案仍然是CLEOPATRA研究中的THP双靶联合化疗，这个方案统治一线治疗也已经将近十年了。我们知道今年ESMO报道了PHILA研究，曲妥单抗联合吡咯替尼也取到了非常好的数据。但这两个研究都有一定的局限性，对照组都是曲妥珠单抗单药联合化疗，与我们现在的临床实践可能并不完全一致。因为在新辅助或辅助治疗阶段，大多数分期偏晚的HER2阳性患者已经使用过双靶治疗。

 

因此，T-DXd在一线治疗的探索是非常有价值的，因为它的对照组就是曲帕双靶联合化疗的标准治疗。我们很期待这样的药物最后能取得很好的疗效。当然，我们可能也会面临另外一个问题，就是如果T-DXd一线效果非常好的话，随着治疗时间更加延长，需要考虑药物长期的毒性反应问题。相信我们在临床实践当中可能会有权衡和取舍。从今年ASCO报道的DB-03长期安全性数据来看，T-DXd的长期安全性和耐受性表现不错。

 

《肿瘤瞭望》T-DXd正在进一步拓展治疗格局。在早期新辅助和辅助治疗领域，又有哪些相关研究值得大家关注？

 

王殊教授：因为我是外科大夫，所以我对早期辅助治疗和新辅助治疗报以非常大的期望，像刚才讲到的晚期治疗，如果治疗时间不太长，我们可能不太知道长期累积的毒性反应情况；如果真的应用两三年甚至更久，到底如何去平衡疗效和毒副反应，是需要个体化讨论的问题。但是早期治疗的疗程相对有限，比如半年或一年的辅助治疗，而新辅助治疗的疗程则更短。如果药物毒性可控、疗效又非常有效，无论对外科降期，还是指导后续治疗，都是非常有价值的。

 

DESTINY-Breast系列研究已经布局到早期领域，其中有两个3期试验是我们非常期待的，一个是新辅助治疗后non-pCR患者采用T-DXd对比T-DM1强化辅助治疗的DB-05研究，这个研究和我们所熟知的KATHERINE研究很像，只不过对照组变成了T-DM1。如果能够获得阳性结果的话，则会进一步改变临床实践。另外一个是T-DXd单药或T-DXd序贯THP对比ddAC-THP新辅助治疗的DB-11研究，将提供“去蒽环”甚至“去化疗”的新辅助治疗方案，这样的降阶治疗理念如果能够成为现实，也将是临床实践的新进步。

 

《肿瘤瞭望》除了HER2-ADC药物以外，还有哪些不同靶点的新一代ADC药物令人充满期待？

 

王殊教授：ADC药物非常具有开创性，为我们整个抗肿瘤治疗打开了一扇窗。传统的化疗几乎可用于所有乳腺癌患者，而靶向治疗则需要根据分子分型进行选择。我们对肿瘤的认知是螺旋式上升的，或者说正弦式前进的；最开始大家都用同一种方案；后来发现可以根据不同的分子分型选择治疗药物，比如激素受体通路的内分泌治疗或靶向治疗，针对HER2驱动基因的靶向治疗等，这样的理念为乳腺癌治疗带来了非常大的进步。

 

药物在进步，我们的治疗理念也在发生“轮回”变化。T-DXd在HER2低表达甚至零表达患者中也表现出很好的疗效，突破了HER2+的限制。虽然HER2低表达还不能作为新的分子分型，但从T-DXd对其治疗反应来看，HER2低表达确实可以作为新的治疗分类，而且获益人群非常广泛。

 

因此，ADC药物的研发可以选择驱动基因通路的靶点，也可以选择非驱动基因通路的靶点，只要能够把药物精准递送至肿瘤部位就是可行的。肿瘤细胞表面的分子蛋白非常丰富、复杂，HER2是驱动基因所表达的，而Trop-2则是一种泛癌表达的分子蛋白，成为新的研发热点，比如戈沙妥珠单抗已经做得非常出色；第一三共的DXd ADC技术平台也研发了Trop-2 ADC（DS-1062）。除此以外，还有像靶向于HER3的U3-1402、靶向于B7-H3的DS-7300a，都是利用肿瘤表面分子蛋白作为靶点，这些ADC药物在初步探索中已经展现了良好的抗肿瘤活性和安全性，期待这些新型药物能够带给我们更多惊喜。

 

王殊教授

北京大学人民医院乳腺中心主任、医学博士

2006年美国M.D.Anderson肿瘤中心访问学者

2007年美国UMASS肿瘤中心博士后

中国医师协会乳腺疾病专业委员会常委兼秘书长

中国临床肿瘤学会（CSCO)执行委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCSG)常委

中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员

中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委

中国老年肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委

中华预防医学会乳腺学组委员

《中华乳腺病杂志》编委，《ANNALS OF ONCOLOGY》中文版乳腺专刊编委