前言：西米替利单抗是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂，由赛诺菲和再生元联合研发。基于EMPOWER-Lung 1的研究数据，该药于国外率先获批一线、单药治疗PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者的适应症。近期，Nature Medicine杂志公布了该药联合化疗的疗效及安全性。目前，包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗及阿替利珠单抗等，均公布了一线肺癌的单药/联合治疗数据。《肿瘤瞭望》对全文进行摘要编译，并对相关循证医学证据进行总结。

 

 

针对PD-1及PD-L1的免疫检查点抑制剂单药或与化疗联合是驱动基因阴性患者一线的标准治疗选择。西米替利单抗是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂，在前期EMPOWER-Lung 1研究中，西米替利单抗单药相较于化疗在PD-L1≥50%的驱动基因突变阴性的患者中展现了更好的疗效，并获得NCCN指南的优先推荐。本研究旨在评估西米替利单抗联合化疗相较于标准含铂双药化疗，在晚期非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性研究。

 

从2019年6月至2020年9月，共计904例患者接受筛查，其中466例患者按照2:1的比例随机分为西米替利联合化疗或单纯化疗，两组分别入组312例和154例患者，基线特点均衡可比。全组患者中，42.9%的患者为鳞癌，84.3%的患者PS评分为1分，另有69例患者分期为局部晚期。基于中期分析的数据，独立评审委员会建议该研究提前终止。数据分析时间为2021年6月，此时两组分别有108例和15例患者继续接受治疗，分别有65.4%和89.6%的患者永久性中止治疗，中位随访时间分别为16.3个月和16.7个月。

 

OS：全组共有214例死亡事件出现，中位OS分别为21.9个月和13.0个月，HR=0.71，P=0.014，12个月OS率分别为65.7%和56.1%，鳞癌患者两组中位OS分别为21.9个月和13.8个月，HR=0.56。非鳞癌患者两组中位OS分别为15.8个月和13.0个月，HR=0.79。在预设的各个亚组分析中，除了女性、不吸烟和PD-L1＜1%的患者外，其他亚组均显示了接受联合治疗的获益或获益趋势。

 

PFS：全组共有326例患者出现疾病进展或死亡事件，两组中位PFS分别为8.2个月和5.0个月，HR=0.56，P＜0.0001，12个月的PFS率分别为38.1%和16.4%，不同亚组的患者都可以从联合治疗中有获益或获益的趋势。两组ORR分别为43.3%和22.7%，分别有2.6%和0%的患者评估为CR，中位DOR分别为15.6个月和7.3个月。

 

安全性：两组因任何级别不良反应发生率分别为95.8%和94.1%，其中3度及以上不良反应发生率分别为43.6%和31.4%，并分别导致了5.1%和2.6%的患者永久性终止治疗。因治疗相关不良反应发生率分别为88.4%和84.3%。任何级别免疫相关不良反应发生率为18.9%，其中3度及以上免疫相关不良反应发生率为2.9%，1%的患者因免疫相关不良反应而导致治疗终止，另有1例患者因免疫相关肺炎而导致死亡事件出现。

 

两组的PFS及OS

 

研究发现，西米替利单抗联合化疗在鳞癌及非鳞癌患者中均展示了抗肿瘤活性。

 

 

包括KeyNote-024/042/189/407等相关研究：

 

帕博利珠单抗的几项关键临床研究

 

KeyNote-024研究：奠定了帕博利珠单抗一线、单药在PD-L1≥50%的患者中的地位，随访5年的数据发表于JCO杂志。最终数据分析时，两组中位OS分别为26.3个月和13.4个月，HR=0.62，5年OS率分别为31.9%和16.3%，ORR分别为46.1%和31.1%，中位响应持续时间分别为29.1个月和6.3个月，中位PFS分别为7.7个月和5.5个月(HR=0.50)，3年PFS率分别为22.8%和4.1%，5年PFS率分别为12.8%和0%。

 

KeyNote-042研究：旨在将获益人群进一步拓展至PD-L1≥1%的患者。研究获得阳性结果。在PD-L1≥50%的患者中，两组中位OS分别为20.0个月和12.2个月，HR=0.69；在PD-L1≥20%的患者中，两组中位OS分别为17.7个月和13.0个月，HR=0.77；在PD-L1≥1%的患者中，两组中位OS分别为16.7个月和12.1个月，HR=0.81。3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为18%和41%。

 

KeyNote-189研究：该研究探索了Pembrolizumab/安慰剂+化疗在非鳞、非小细胞肺癌中的疗效及安全性，研究于《新英格兰医学杂志》首次公布后，在JCO及JTO杂志两次进行数据更新。该研究共入组616例患者(联合Pembrolizumab组和安慰剂组分别有410例和206例患者)。最终分析时，两组中位OS分别为22个月和10.6个月，HR=0.56，24个月的OS率分别为45.7%和27.3%，中位PFS分别为9.0个月和4.9个月，HR=0.49，24个月的PFS率分别为22%和3.4%，且PD-L1的表达水平不影响患者PFS及OS的获益。

 

KeyNote-407研究：该研究奠定了Pembrolizumab联合化疗一线治疗鳞癌的地位，首次分析的数据同样发表于《新英格兰医学杂志》。Pembrolizumab组和安慰剂组分别入组278例和281例，两组的中位OS分别为17.1个月和11.6个月(HR=0.71，95%CI，0.58?0.88)，两组的中位PFS分别为8.0个月和5.1个月(HR=0.57，95%CI，0.47?0.69)，两组的ORR分别为62.6%和38.4%，DOR分别为8.8个月和4.9个月，且无论PD-L1表达水平，联合Pembrolizumab组的疗效均更优。两组的PFS2分别为13.8个月和9.1个月(HR=0.59，95%CI，0.49?0.72)。两组3~5级全因不良反应发生率分别为74.1%和69.6%。

 

 

主要包括CheckMate-227研究及CheckMate-9LA研究：

 

CheckMate-227研究：该研究于《新英格兰医学杂志》首次发表时的数据是基于TMB进行的分析，随后，该研究在JTO杂志公布了基于PD-L1表达水平进行的4年随访结果。经过54.8个月的随访后，在PD-L1≥1%的人群中，两组的4年OS率分别为29%和18%，OS的HR值为0.76；在PD-L1＜1%的患者中，两组4年OS率分别为24%和10%。

 

CheckMate-227研究随访4年的数据

CheckMate-9LA研究：该研究则是在CheckMate-227研究的基础上，按照1:1的比例接受Nivolumab联合Ipilimumab并进一步联合两周期化疗(联合治疗组)或单独化疗(单纯化疗组)，最终，联合免疫治疗组及单纯化疗组分别入组361例和358例患者，经过全组中位13.2个月的随访后，两组的中位OS分别为15.6个月和10.9个月，HR=0.66，12个月OS率分别为63%和47%，中位PFS分别为6.7个月和5.0个月，HR=0.68，两组3-4度治疗相关不良反应发生率分别为47%和38%。两组均有2%的患者因治疗相关的不良反应导致死亡事件出现

 

CheckMate-9LA的长期随访数据

 

 

包括ORIENT-11(非鳞NSCLC)及ORIENT-12(鳞癌)两项研究：

 

ORIENT-11研究：该研究纳入397例患者随机化，信迪利单抗组和安慰剂组分别入组266例和131例患者。主要终点为独立评审委员会评估的PFS，次要研究终点为OS，ORR、DCR及中位反应出现时间、反应持续时间、安全性等。两组中位PFS分别为8.9个月和5.0个月(HR=0.482)，6个月PFS率分别为68.3%和42%。PD-L1表达＜1%的患者，中位PFS分别为7.3个月和5.1个月，HR=0.664；PD-L1表达水平在1%~49%的患者，中位PFS分别为7.1个月和4.8个月，HR=0.503；PD-L1表达水平≥50%的患者，中位PFS分别为未达到和5.0个月，HR=0.310，中位OS尚未达到，更新后的OS显示，两组中位OS分别为24.2个月和16.8个月，HR=0.65。两组ORR分别为51.9%和29.8%，DCR分别为86.8%和75.6%。3度及以上不良反应发生率分别为61.7%和58.8%，两组分别有6%和8.4%的患者因不良反应而导致治疗终止。

 

ORIENT-12研究：共计入组357例患者，需要注意的是，该研究中，化疗选择的是吉西他滨(其他研究为紫杉醇)。最终，联合治疗组和单纯化疗组分别入组179例和178例患者，两组中位PFS分别为5.1个月和4.9个月，HR=0.54，全因3度及以上不良反应发生率分别为86.6%和83.1%。中位OS不成熟，6个月的OS率分别为91.8%和80.6%。

 

ORIENT-11和ORIENT-12研究的PFS

 

 

包括CameL研究(非鳞癌)及CameL-Sq研究(鳞癌)：

 

CameL研究：该研究中，联合免疫治疗组和单纯化疗组分别有205例和207例患者纳入分析，独立评审委员会评估的PFS分别为11.3个月和8.3个月，HR=0.6，12个月PFS率分别为49.6%和35.1%，中位OS分别为27.9个月和20.5个月，HR=0.73，P=0.017，ORR分别为60.5%和38.6%，P＜0.001；DCR分别为87.8%和74.4%，P=0.003，中位响应持续时间分别为17.6个月和9.9个月，两组分别有69%和47%的患者出现3度及以上治疗相关不良反应，严重不良反应发生率分别为36%和13%。

 

CameL-Sq研究：联合免疫治疗组和化疗组分别入组193和196例患者，中位PFS分别为8.5个月和4.9个月，HR=0.37，12个月的PFS率分别为37.9%和9.2%；中位OS分别为未达到和14.5个月，HR=0.55，12个月的OS率分别为75.1%和61.5%，ORR分别为64.8%和36.7%。3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为74%和72%。

 

CameL研究及CameL-Sq研究的PFS及OS

 

 

包括RATIONALE-304(非鳞癌)及RATIONALE-307(鳞癌)两项研究：

 

RATIONALE-304研究：该研究共纳入332例患者并按照2:1的比例进行分层。结果发现，联合免疫治疗组和单纯化疗组的中位PFS分别为9.7个月和7.6个月，HR=0.65，12个月的PFS率分别为31.3%和16.7%，独立评审委员会评估的ORR分别为57.4%和36.9%，中位DOR分别为8.5个月和6.0个月，严重不良反应发生率分别为33.3%和20.9%。

 

RATIONALE-304(非鳞癌)及RATIONALE-307(鳞癌)研究的PFS

 

RATIONALE-307研究：研究分为3组，分别是普通紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗(A组)、白蛋白紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗(B组)及普通紫杉醇+卡铂(C组)。A组与B组的中位PFS均为7.6个月，C组的中位PFS为5.5个月，HR分别为0.524和0.478，ORR分别为72.5%、74.8%和49.6%。

 

 

包括IMpower-110研究(PD-L1高表达、单药一线)、IMpower-131研究(鳞癌一线联合化疗)、IMpower-132(非鳞癌一线联合化疗)及IMpower-150研究(四药的一线联合)：

 

在IMpower-110研究：该研究中，Atezolizumab组和化疗组分别有285例和287例患者。该研究采用复合终点设计，分别为PD-L1≥50%，≥5%及≥1%的患者的OS，并基于此顺序进行α传递进行整体I类错误校正。Atezolizumab组和化疗组分别有38.6%和35.4%的患者PD-L1高表达；分别有59.9%和58.5%的患者PD-L1中-高表达。在驱动突变阴性且PD-L1高表达的患者，两组中位PFS分别为8.1个月和5.0个月，免疫治疗组和化疗组的中位OS分别为20.2个月和13.1个月，差异有统计学意义；PD-L1中-高表达的患者，两组中位PFS分别为7.2个月和5.5个月，中位OS分别为18.2个月和14.9个月，P值未达到预设的显著性水准，研究为阴性结果。

 

IMpower-131研究：该研究中，符合入组标准的患者，按照1:1:1的比例分为Atezolizumab+卡铂+紫杉醇组(A组)，Atezolizumab+卡铂+白蛋白结合型紫杉醇组(B组)以及白蛋白结合型紫杉醇+卡铂组(C组)。主要终点为研究者评估的PFS以及OS。B组和C组的中位PFS分别为6.3个月和5.6个月，HR=0.71。两组12个月的PFS率分别为24.7%和12.0%；亚组分析显示，PD-L1高表达的患者，两组中位PFS分别为10.1个月和5.1个月，HR=0.41；中位OS分别为14.2个月和13.5个月，差异无统计学意义(HR=0.88，P=0.1581)，两组24个月OS率分别为32.5%和26.6%。

 

IMpower-132研究：联合免疫治疗组和单纯化疗组分别入组292例和286例患者，两组中位PFS分别为7.6个月和5.2个月，HR=0.60，但OS的差异无统计学意义，首次数据分析时，两组中位OS分别为18.1个月和13.6个月，HR=0.81，P=0.08，更新后的OS数据显示，两组中位OS分别为17.5个月和13.6个月，HR=0.86，P=0.15；3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为54.6%和40.1%，其中，5级不良反应发生率分别为3.8%和2.9%。

 

IMpower-150研究：第一个探索四药联合用于一线治疗的III期随机对照研究，首次研究的数据发表于《新英格兰医学杂志》。研究设置3个治疗组：化疗+Atezolizumab(ACP)、化疗+贝伐单抗(BCP)及化疗+贝伐单抗+Atezolizumab(ABCP)。数据公布时候，ABCP和BCP组的中位PFS分别为8.3个月和6.8个月，HR=0.62，中位OS分别为19.2个月和14.7个月。ORR分别为63.5%和48.0%，治疗相关的3度及以上不良反应发生率分别为55.7%和47.7%。

 

IMpower系列研究的汇总

 

目前，免疫治疗与化疗的研究已经积累了丰富的循证医学证据，而与血管靶向、新的靶点药物的联合正在探索中，相信未来，将会出现更多以免疫检查点抑制剂为基础的联合治疗策略。