编者按：KEYNOTE 564研究点燃了大家对肾癌辅助免疫治疗的希望，今年ESMO大会集中公布了三项肾癌辅助免疫治疗的研究——IMMOTION 010、PROSPER、CheckMate 914。遗憾的是，这三项研究均遭遇“滑铁卢”，没有达到主要终点。复旦大学附属肿瘤医院张海梁教授从研究设计、基线特征、治疗方案等方面深入剖析三项研究的特点，这些失败的经验或许可为未来的肾癌辅助治疗研究提供更多参考借鉴。

 

长久以来，肾癌术后没有任何标准治疗药物。肾癌辅助治疗相关的临床研究，犹如攀登华山天堑，难以逾越。靶向药物，包括阿昔替尼、索拉非尼、培唑帕尼、依维莫司，纷纷折戟沉沙，仅舒尼替尼具有延长高危肾癌患者无疾病进展生存（DFS）的作用【S-TRAC研究中与安慰剂相比，舒尼替尼改善了mDFS（6.8 vs.5.8y，HR 0.76，P=0.03）】，但无法延长总生存（OS）。KEYNOTE 564研究的结果似乎为免疫检查点抑制剂在肾癌辅助治疗领域带来曙光，高危肾透明细胞癌术后接受帕博利珠单抗可显著改善DFS，与安慰剂相比，复发或死亡风险下降32%（HR 0.68，95%CI：0.53~0.87）；虽然目前OS数据仍不成熟，但结果提示帕博利珠单抗可降低死亡风险达46%（HR 0.54，95%CI：0.30~0.96）。基于该研究的结果，帕博利珠单抗已被NCCN肾癌指南、ESMO肾癌指南和EAU肾癌指南推荐作为高危肾透明细胞癌术后辅助治疗。

 

正当大家信心满满准备将免疫检查点抑制剂广泛应用于实际临床真实世界之际，今年的ESMO大会报道的三项肾癌围手术期免疫辅助治疗研究结果，又将这股热情生生扑灭。

 

首先我们看一下IMMOTION 010研究，这是一项阿替利珠单抗单药对比安慰剂用于肾细胞癌术后复发风险增加患者辅助治疗的疗效和安全性的III期研究。研究设计是多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验，入组标准包括具有透明细胞样成分的肾细胞癌、高复发风险的患者（T2 Gr 4，T3a Gr 3/4，T3b/c或T4任何Gr，TxN+任何Gr或M1，已手术切除且无疾病证据），随机（1:1）接受阿替利珠单抗1200 mg IV q3w或安慰剂IV q3w，共16个周期或1年。主要终点是研究者（INV）评估的无病生存期（DFS）。次要终点包括ITT人群的OS和独立审查机构（IRF）评估的DFS，以及PD-L1免疫细胞表达1%（VENTANA SP142 IHC检测）患者的INV-DFS和IRF-DFS。

 

共778例患者被随机分配至阿替利珠单抗组（n=390）或安慰剂组（n=388）。截止2022年5月3日，中位随访时间44.7个月，阿替利珠单抗组的中位INV-DFS为57.2个月，安慰剂组为49.5个月，两组之间没有统计学差异（HR 0.93；95%CI：0.75~1.15；P=0.495）；两组的中位总生存OS也没有统计学差异，分别是54个月和53个月（HR 0.97）。值得肯定的是，阿替利珠单抗阿的安全性较好，试验组和对照组分别有27%（106/390）和21%（81/383）发生Gr 3/4不良事件。

 

 

从该研究的设计我们可以发现，无论是研究入组的人群，还是研究的观察终点IMMOTION 010与KEYNOTE-564都是非常相似的，同样都入组了M1 NED的人群，但是两个研究的结局却完全不一样。可能的原因是，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗单药在肾癌患者中的治疗作用不如PD-1抑制剂帕博利珠单抗。IMMOTION 010研究中阿替利珠单抗的疗效和安全性数据都和安慰剂非常接近；而从以往的研究数据横向比较不难发现，阿替利珠单抗单药治疗晚期肾癌的客观缓解率（ORR）不足25%，即便联合贝伐单抗，ORR也只有32%，而帕博利珠单抗单药治疗的ORR就超过30%，说明药物本身的作用强度可能导致了辅助治疗研究结果的差异。

 

第二项是PROSPER研究，这是一项肾癌围术期接受纳武单抗（nivo）单药对比观察的III期研究，在肾切除术前接受nivo新辅助免疫治疗，术后对高危患者继续给予纳武单抗辅助治疗，并与单独手术患者进行对比，评估两组的无复发生存期差异。入组标准包括临床分期为T2或TanyN+计划进行肾切除术（肾部分切或根治性切除）的肾癌患者，1:1随机至研究组和观察组。在研究组中，手术前给予1剂nivo（480mg q4w IV），术后再给予9剂辅助治疗。对照组为手术后监测组，不使用安慰剂。研究组需要在随机后、药物治疗前进行肿瘤活检。主要终点是无论任何组织学患者的无复发生存期（RFS）。次要终点包括透明细胞RCC患者的RFS、总生存期（OS）和生活质量指标。

 

共有819例患者被随机分配至nivo围术期治疗组（404例）和单纯手术组（415例）。入组时的临床分期为cT2占53%、cT3-4占47%、cN1占17%和cM1占4%；83%的患者为透明细胞肾细胞癌。两组均有约为12%的患者未能完成手术，提前出组。由于治疗无效，该研究提前终止。两组之间的RFS相似（HR 0.97；95%CI：0.74~1.28；P=0.43）。OS均尚未成熟，但在研究组之间无统计学差异（HR 1.48；95%CI：0.89~2.48；P=0.93）。接受nivo治疗的患者中，20%的患者至少经历了一次可归因于nivo的3-4级不良事件，而对照组中为6%。

 

 

PROSPER研究的结果提示nivo不能改善高危RCC患者的RFS。研究的失利可能要归因于研究周期更长，研究组中涉及的步骤太多，随访分析更复杂，客观影响因素更多。首先，随机前的基线采用临床诊断和临床分期，而非病理诊断和病理分期来选择高危人群，最终导致纳入了20%病理诊断为非透明细胞癌和35%病理分期为pT1-2的非高危患者。此外两组分别有约为12%的患者未能完成手术，如拒绝手术对预后的影响、新辅助治疗对手术的影响，术后并发症延迟或停止辅助治疗等等，导致相当一部分病例过早出组，缺失很多有效数据。存在如此多的干扰因素，PROSPER研究的阴性结果似乎也在情理之中。因此，一个研究的准确和精密规划设计，是取得成功的最基础先决条件。

 

第三项是CheckMate 914研究，该研究是纳武单抗联合伊匹木单抗（NIVO+IPI）双免联合对比安慰剂（PBO）用于高危肾癌术后辅助治疗的随机、双盲、多中心III期临床试验，此次报告的是研究的A部分，NIVO+IPI vs PBO的疗效和副作用分析。入组标准包括，组织学透明细胞癌，pT2a（等级[G]3或4）N0M0、pT2b（任何G）N0M、pT3（任何G）N0M0，pT4（任何G）N0MO或任何T（任何G）N1M0；没有残存疾病或远处转移的证据。患者按1:1随机分配至NIVO 240 mg Q2W（12剂）+IPI 1 mg/kg Q6W（4剂）或安慰剂，持续24周或直至疾病复发/不可接受的毒性。主要终点：盲法独立中心评价的无病生存期（DFS）；次要终点包括总体生存期（OS）和安全性。

 

共有816例患者随机分配至NIVO+IPI组（n=405）和安慰剂组（n=411）。中位随访37.0个月（范围为15.4-58.0个月），未达到DFS的主要疗效终点（HR 0.92；95%CI：0.71-1.19；P=0.5347）。NIVO+IPI组的中位DFS为未达到，安慰剂组为50.7个月；24个月DFS率分别为76.4%和74.0%。在NIVO+IPI和安慰剂治疗的患者中，分别有88.9%和56.8%报告了任何级别的治疗相关不良事件（AE）；分别有28.5%和2.0%报告了3级治疗相关不良事件。治疗相关不良事件导致的停药率，NIVO+IPI为29.0%，安慰剂组仅为1.0%。

 

CheckMate 914研究未达到DFS主要终点，NIVO+IPI无法延长高危肾癌术后DFS，NIVO+IPI治疗相关副作用更大，因治疗相关不良事件导致的停药率更高。在CheckMate-214研究中，NIVO+IPI双免联合的ORR在所有人群达到39%，在中高危人群达到42%，从对肾癌的作用强度来看，理论上应该会强于帕博利珠单抗单药，然而CheckMate 914辅助研究的结果却与KEYNOTE 564大相径庭。NIVO+IPI双免联合在带来可能的更强药效的同时，更是带来了极大的副作用，3/4级AE发生率高，近50%患者因无法耐受未完成治疗，极大影响最终疗效。Nivo+Ipi组中，23%的患者接受了大剂量激素治疗免疫相关AE，而KEYNOTE 564研究中这一比例仅8%。因此，CheckMate 914研究的失利很大程度上可能归咎于双免联合治疗的巨大副作用，此外该研究入组人群与KEYNOTE 564研究的差异（未入组M1 NED人群，含肉瘤样癌分化的患者比例仅5%，而这两类人群在KEYNOTE 564研究的亚组分析中可能是获益最大的人群）也可能对研究结果起到负面影响。

 

综上所述，肾癌术后辅助治疗目前仍然存在很大的不足，此次3项研究的阴性结果告诉我们，每个失败的研究都有各自存在的缺陷，辅助治疗研究的成功不仅需要良好精密的研究设计，还需要真正高效且低毒的药物，最终才有可能获得阳性结果，改变未来的临床用药推荐。

 

 

张海梁教授

 

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任

 

主任医师，博导

 

复旦大学克卿书院导师

 

中国抗癌协会泌尿微创学组副组长

 

上海抗癌协会泌尿肿瘤专委会副主任委员

 

上海抗癌协会理事

 

CSCO肾癌专委会委员

 

中国抗癌协会遗传肿瘤协作组委员

 

中国医疗保健国际交流促进会委员

 

《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿分册编委

 

《中华肿瘤杂志》编委

 

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