编者按：近年来，泌尿外科领域掀起了一股轰轰烈烈的“保膀胱运动”，旨在让更多高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者获得疾病控制和保证生活质量的双赢结局，尤其是免疫治疗以及新型膀胱局部治疗方法的引入，大大提高了高危NMIBC的保膀胱希望。在近日举行的2022年浦江膀胱肿瘤高峰论坛上，复旦大学附属肿瘤医院沈益君教授带来了“高危非肌层浸润性膀胱癌的全程管理和优化诊治策略”的精彩报告。《肿瘤瞭望》特邀沈益君教授进一步分享高危NMIBC的系统治疗和局部治疗进展等相关热点。

 

肿瘤瞭望：目前的临床实践中，高危NMIBC的主要治疗策略是什么，此类患者的预后如何、治疗目标是什么？

 

沈益君教授：非常感谢肿瘤瞭望的邀请，在这里我将分享和介绍有关于高危非肌层浸润性膀胱癌的治疗经验和未来的展望。针对高危非肌层浸润性膀胱癌主要的治疗策略，目前简单来说分两类，一类是保膀胱，另一类是切膀胱。因为大家都知道高危非肌层浸润性膀胱癌的复发率不低，且有20-25%的患者会有进展，所以如何降低复发，减少肿瘤的进展风险，是治疗这类患者的总目标。总体来讲患者的预后还是不错的，5年总生存率可达80-90%，所以这类患者目前主要应用的治疗策略以保膀胱治疗为主。对于一些复发和进展风险比较大的患者，从一开始我们就要进行积极的手术治疗，比如说膀胱癌的根治手术。

 

肿瘤瞭望：KEYNOTE-057、TRUCE-02等研究表明免疫检查点抑制剂的全身治疗，可以改善高危NMIBC患者的预后。请您介绍一下高危NMIBC系统治疗的进展，或者您如何看待此类疗法的应用？

 

沈益君教授：KEYNOTE-057研究是全球第一个批准免疫检查点抑制剂药物应用于卡介苗（BCG）治疗失败的高危非肌层浸润性膀胱癌患者的研究。从治疗的近期疗效来看，有效率特别是3个月CR率达到了41%，CR的维持时间能够达到一年至一年半。所以免疫检查点抑制剂整体的治疗效果相对还是不错的，但是我个人认为这只是跟既往其它治疗方式相比的效果，且仅限于原位癌的患者。大家知道原位癌患者，特别是BCG灌注治疗失败又出现原位癌患者，其复发率和进展率相当高，所以在临床上有10%-20%的获益就有可能获批新药物。

 

基于这项单臂KEYNOTE-057研究，FDA批准了帕博利珠单抗的相关适应症，目前很少有基于单臂Ⅱ期研究的肿瘤适应症药物获批，但由于BCG灌注失败后仍然没有一个标准的治疗方案，这从侧面反映了该领域的治疗需求远远未被满足。目前，大部分BCG失败的高危患者首选膀胱全切，但还是有不少患者愿意尝试保膀胱的治疗，尤其是系统治疗增加了患者保膀胱的机会。

 

TRUCE-02研究是我国研究者发起的免疫联合化疗用于高危的NMIBC患者，也取得了不错的初步结果，不少患者可以获得疾病缓解和保膀胱。我认为大部分高危的非肌层浸润性膀胱癌还是局限期的疾病，病灶集中于膀胱，目前已有数个研究显示了免疫治疗的获益；相反，在晚期尿路上皮癌一线治疗中，目前指南仍推荐化疗为主，免疫治疗仅用于不可耐受化疗的患者或用于化疗后的维持治疗。然而，需要注意的是，尽管TRUCE-02等研究显示了早期免疫治疗联合化疗的良好疗效，但也要注意治疗给患者带来的全身不良反应，因此全身治疗方案应用于高危NMIBC膀胱癌，还需要我们在未来进一步作研究探索。我认为对于高危非肌层浸润性膀胱癌患者，目前以局部治疗为主，未来的治疗趋势应该仍旧是以局部治疗为主，并辅以全身治疗。

 

肿瘤瞭望：IL-15RαFc超级激动剂的膀胱灌注，也显示了对BCG无反应NMIBC患者的疗效。您如何看待这些新型的局部治疗？

 

沈益君教授：IL-15RαFc超级激动剂在近几年的膀胱灌注局部治疗中崭露头角，从报道的数据来看效果相当不错。卡介苗治疗失败的高危乳头状癌患者或伴随原位癌，1年的无肿瘤复发率接近50-70%。在数据上比同类报道的免疫治疗，例如免疫检查点抑制剂药物或其它治疗药物的效果更好一点。

 

针对BCG无反应的这些患者，目前的治疗方案是新型药物特别是IL-15联合BCG灌注治疗。在临床上有一些患者BCG的灌注次数并不多，或者是BCG灌注间隔了半年或一年，此类患者复发后可通过BCG灌注联合IL-15，仍可达到非常好的再次缓解。所以我比较看好这种新型局部治疗的手段应用于BCG无反应的高危非肌层浸润性膀胱癌的患者。

 

肿瘤瞭望：最后，请您谈谈未来高危NMIBC的研究方向，比如PD-L1生物标志物探索，或者ADC、FGFR-TKI等其他靶向治疗是否也可能在高危NMIBC中尝试？

 

沈益君教授：未来高危NMIBC的治疗领域一定会出现百花齐放的景象，首先在药物治疗方面，有传统的灌注药物，还有经典的BCG膀胱灌注的免疫治疗药物。第二，免疫检查点抑制剂也有了相应的适应症，目前正在逐步开展免疫检查点抑制剂用于未进行BCG灌注患者的初始治疗研究。第三，经典的化疗药物也可以尝试用于BCG灌注失败的病人，包括吉西他滨、多西他赛等，我们中心目前也正在开展国产新型制剂像多西他赛的膀胱内灌注局部治疗。第四，针对BCG灌注失败同时有FGFR突变的患者，可以使用靶向治疗药物厄达替尼等，目前我们中心也与国际同步开展多中心的临床研究。第五，ADC类药物也将逐步开展研究和应用，在今年的ASCO会议中已经有靶向Nectin-4的ADC药物作为BCG灌注失败的局部治疗方案。

 

膀胱癌治疗方式的选择要根据患者肿瘤的临床生物学特点，例如基因层面的肿瘤突变负荷、肿瘤组织PD-L1的表达，肿瘤不同的分子分型，不同的尿路上皮癌的变异亚型，还有ADC靶点如HER2、Nectin-4、TROP-2的表达等，我们需要将以上因素综合考虑后再决定治疗方案。各种治疗方式的选择对我们临床医生是一个不小的挑战。但是我个人乐于看见多种治疗方式供我们选择的现况，因为之前我们只能使用灌注化疗的治疗方案。以前国内对膀胱肿瘤患者的治疗暂未及时跟上国外的步伐，但在近7-8年我们有了BCG灌注治疗，有了免疫检查点抑制剂，还有我国自主开发的一些药物，以及引入国际的一些药物，都可以应用于BCG治疗失败的后续治疗，因此我认为未来几年会成为我国的高危NMIBC患者保膀胱治疗的最好时代。

 

在叶定伟教授的带领下，近几年来复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科在高危NMIBC领域开展了很多的临床研究，例如BCG的应用，以及BCG治疗失败后新药的研究，目前在研的药物达到了10余种，另外还有在免疫治疗、新型的化疗药物多西他赛以及ADC类药物、FGFR突变的抑制剂等方面的研究也正在探索中。如果有需要新药治疗临床实验的患者，可以到我们医院来进行筛选。

 

沈益君 教授

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科，主任医师，医学博士，硕士研究生导师

美国MD Anderson癌症中心和德州大学医学院访问学者。中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会委员，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会膀胱癌学组委员，上海市医师协会泌尿外科医师分会委员，上海市泌尿外科临床质控中心督察组专家。《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿分册编委，《中华男科学杂志》通讯编委。长期从事泌尿男生殖肿瘤的诊断、预防和综合治疗，擅长腹腔镜和达芬奇机器人辅助下膀胱癌根治术，保留性功能的膀胱癌根治术，原位新膀胱术，年手术量1000余台。作为课题负责人主持国家自然科学基金，上海市自然科学基金，上海申康重大临床研究项目，上海市卫计委等课题，研究成果被纳入NCCN膀胱癌诊治指南。主编 《浸润性膀胱癌》，参编《实用外科学》，《实用肿瘤外科学》等“膀胱肿瘤”章节。