多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤，多见于老年人。近年来，多发性骨髓瘤治疗药物的研究已成为热点，新型蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体和组蛋白去乙酰化酶抑制剂等靶向治疗药物相继问世。针对MM患者个体化、精准化的靶向治疗有利于改善治疗效果和预后。在刚刚结束的2022年ASCO大会上，来自西班牙萨拉曼卡大学医学院、萨拉曼卡癌症研究中心Maria-Victoria Mateos教授做了题为“Incorporating Novel Combination Therapies and Autologous Stem Cell Transplantation Toward Curing Myeloma”的主题报告。本刊特邀请Mateos教授进行了深度访谈。
编者按：多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤，多见于老年人。近年来，多发性骨髓瘤治疗药物的研究已成为热点，新型蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体和组蛋白去乙酰化酶抑制剂等靶向治疗药物相继问世。针对MM患者个体化、精准化的靶向治疗有利于改善治疗效果和预后。在刚刚结束的2022年ASCO大会上，来自西班牙萨拉曼卡大学医学院、萨拉曼卡癌症研究中心Maria-Victoria Mateos教授做了题为“Incorporating Novel Combination Therapies and Autologous Stem Cell Transplantation Toward Curing Myeloma”的主题报告。本刊特邀请Mateos教授进行了深度访谈。
肿瘤瞭望
您认为目前多发性骨髓瘤治疗的现状如何？彻底实现治愈是有可能的吗？
Mateos教授：多发性骨髓瘤是一种复杂的疾病，目前在治疗上虽然取得了一些进展，但仍面临诸多挑战。为了实现多发性骨髓瘤的治愈，我们必须付出大量的努力。首先，我们必须关注新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）患者，该类患者可能是年轻或一般情况良好的患者，由于没有许多共病，该类患者可以尝试疗效更佳的药物。此外，我们还必须为多发性骨髓瘤患者制定一个标准，以规划治疗方案；并引入骨髓内外的微小残留病（MRD）检测，提高疾病诊断的敏感性阈值，使患者治疗达到MRD不可检测到的状态，并且长期持续下去。这种情况之下，我们说多发性骨髓瘤可以成为一种可治愈的疾病。
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自体干细胞移植在骨髓瘤中的治疗地位如何？目前存在的问题有哪些？
Mateos教授：事实上，当我们为NDMM患者制定治疗策略时，除了为其选择最佳治疗药物，我们也必须考虑其是否符合移植条件。这些患者的标准护理程序包括诱导治疗、自体干细胞移植和维持治疗。我们在所有诱导方案中看到，大剂量美法仑移植能够提高反应质量，而且，这将有助于让更多的患者达到并且维持MRD不可检测的状态，我们可以让一些患者潜在地治愈。
目前为止，个人认为符合移植条件的患者人群必须继续接受自体干细胞移植。或许一些正在进行的临床研究将最终回答这样一个问题：多发性骨髓瘤患者是否有可能不用通过自体干细胞移植，并且可以实现治愈。
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探寻新药物以使患者达到完全缓解再桥接自体干细胞移植能极大地减少患者的复发，改善其生存，目前主要的新药治疗有哪些？
Mateos教授：自体干细胞移植可以说是一种补充策略。前期的诱导治疗效果越好，患者的预后就越好。众所周知，硼替佐米、来那度胺和地塞米松的联合方案（RVd）是许多国家和许多中心的标准诱导方案，它也被证明是有效的，RVd方案后继之以高剂量化疗、自体造血干细胞移植和巩固治疗，这也是美国NDMM患者的标准治疗方案。
目前，我们正在引入一种新的组合作为诱导方案。达雷妥尤单抗（Daratumumab，dara）是一种人源化抗CD38单克隆抗体，已被批准作为单药治疗和与标准治疗方案联合用于多发性骨髓瘤的治疗。在随机研究中，以dara为基础的治疗方案显著提高NDMM和复发/难治性多发性骨髓瘤患者的缓解率和缓解深度，包括MRD阴性和无进展生存期（PFS）。我们期望在RVd的基础上加用抗CD38的单克隆抗体dara，将治疗药物的组合转换为dara+RVd（D-RVd）四联组合。
GRIFFIN研究为一项随机、II期临床研究，评估了D-RVd与RVd在适合ASCT的NDMM患者中的疗效。根据该研究的最新研究数据，接受D-RVd治疗的患者在诱导、移植和巩固后，50%的患者获得了完全缓解，60%的患者在维持期结束时仍维持MRD阴性。同样，另一种CD38单克隆抗体isatuximab 在联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松的临床研究中显示，50%的患者处于MRD阴性。
综上所述，新的治疗组合将被用作诱导方案的一部分，有助于进一步改善缓解率和缓解深度，该方案应包含蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体。
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联合治疗与干细胞移植术结合在安全性方面的数据如何？是否会增加患者的药物毒副反应？
Mateos教授：关于引入这些新的基于药物的组合，然后进行自体干细胞移植的毒性，个人认为总体上不会是一个大问题。总体而言，在年轻、合适的新诊断骨髓瘤患者中，他们对治疗的耐受性非常好。我们将新的治疗组合与之前的组合进行比较发现，来那度胺是目前使用的最常见的免疫调节药物，它的安全性优于沙利度胺，不会诱发周围神经病变；当我们加入抗CD38单克隆抗体时，并没有增加毒性，显示抗CD38单克隆抗体的耐受性很好。
相对而言，我们可能需要注意一下呼吸道感染，尤其是上呼吸道感染，因为与不含抗CD38抗体的组合相比，上呼吸道感染的发生率通常更高。不过，这种情况是可以控制的，在大多数患者中使用抗生素，就可以解决这些不良事件。总的来说，联合治疗与干细胞移植术结合是安全的，大多数患者都能够耐受。
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