编者按：肝癌严重威胁我国人民健康，由于我国乙型肝炎基数大，筛查理念普及不理想，80%以上的患者确诊时即为中晚期，失去根治治疗机会。经过长期的发展，我国在肝癌系统治疗领域已然走在世界前沿；辅助治疗与新辅助治疗也齐头并进，为患者争取更多根治机会。过去的一年，无论是围术期治疗还是系统治疗，肝癌领域全面开花。寒来暑往，秋收冬藏，一年来的重要研究动向，且听中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授为您分解。

 

 

新辅助治疗在其他癌种的应用日臻成熟，是否能为早期肝癌患者带来获益仍需持续探索。2021年ASCO会上，我国中山大学肿瘤防治中心郭荣平教授团队口头报告的一项多中心研究中，对于208例超米兰标准巴塞罗那分期（BCLC）A/B期可切除的肝细胞癌（HCC）患者，分别予以经动脉灌注（HAIC）FOLFOX新辅助化疗和直接手术。结果显示，HACI新辅助治疗组较对照组1年、2年和3年总生存（OS）率分别为92.9%vs 79.5%、78.6%vs 62.0%、63.5%vs 46.3%，且在无进展生存期（PFS）、无复发生存期（RFS）方面均有改善，初步证实了HAIC FOLFOX新辅助治疗为HCC患者带来更多生存获益的可能1。

 

与新辅助治疗类似的转化治疗则为中晚期HCC患者带来更多根治的机会，免疫和靶向药物的出现则提供了强大的支持。2021年ASCO大会报道的一项仑伐替尼+PD-1单抗用于BCLC B/C期不可切除的HCC患者转化治疗的研究显示，在49例可评估的患者中，接受转化根治性切除术率30.6%（15例/49例），中位随访时间为271天，客观缓解率(ORR)为53.1%，15例接受手术的患者中1年OS率为74.1%，提示了靶向联合免疫转化治疗的可行性2。

 

 

HCC辅助治疗也是临床研究热点，2021年全面开花。在免疫治疗方面，2021年ASCO公布的NIVOLVE研究证实免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗用于HCC患者术后辅助治疗可带来76.7%的RFS和26个月的mPFS3。

 

在靶向治疗方面，ESMO会议更新了复旦大学附属华山医院钦伦秀教授牵头的LANCE研究结果，该研究纳入术后高复发风险HCC患者，使用TACE+仑伐替尼辅助治疗可较单独TACE改善无病生存期（DFS）17.0 vs 9.0个月，P=0.0228；HR 0.6（95%CI 0.4-1.0），且无预期外不良反应事件。该研究预计2022年完成所有患者随访，期待其最终结果的公布4。

 

在靶向联合免疫方面，2021年ESMO报道的我国一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于术后辅助治疗的单臂研究显示，该方案mRFS为11.7个月，1年、2年OS率分别为97.8%、75.7%，RFS率为48.9%和41.0%5。

 

 

介入治疗是不能手术切除中晚期肝癌的最常用治疗手段之一，TACE与HAIC的发展均表现出了较为理想的治疗效果。在TACE领域，2021年APPLE大会公布了TACTICS-L研究中期分析，该研究对于Child-Pugh评分≤7的不可手术患者采用TACE+仑伐替尼，结果显示ORR为79.0%，完全缓解率（CR）为53.2%（mRECIST），为靶向药物在TACE的使用进一步提供佐证6。于2021年ESMO报道的IMMUTACE研究显示TACE+纳武利尤单抗治疗中期HCC，ORR为71%，mPFS为6.14月，mOS为28.32月，达到主要研究终点，提示了免疫联合TACE的可能7。

 

在HAIC领域，我国的声音响彻全球，尤其是中山大学附属肿瘤防治中心领衔的研究大放光彩。赵明教授牵头的对于晚期HCC患者使用HAIC-FOLFOX方案作为一线方案在2021年ASCO大会进行口头报告，结果显示HAIC组患者中mOS显著长于索拉非尼组，13.9 vs 8.2个月，P＜0.0018。ASCO大会中亮相的LTHAIC研究由石明教授团队领衔，晚期HCC患者使用HAIC+特瑞普利单抗+仑伐替尼治疗，6个月PFS率为80.6%，mPFS时间为10.5个月9。顾仰葵教授团队TRIPLET研究于2021年ESMO公布，该研究一线使用HAIC+阿帕替尼+卡瑞利珠单抗治疗BCLC C期HCC患者，ORR为61.54%，疗效惊艳10。从HAIC联合化疗到联合靶向、联合靶向+免疫进行了全方位探究，为寻找最优搭配提供了更多选择。

 

 

我国在HCC的系统治疗领域走在世界的前沿，靶向和免疫治疗药物的涌现使系统治疗呈现出群雄逐鹿的局面。靶向治疗一线之争从未停止，秦叔逵教授等主导的一项多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的临床研究在2020年ASCO报道后，于2021年刊发在《JCO》，通过对668例患者分析显示，多纳非尼组mOS更长，12.1 vs 10.3个月，HR＝0.831，P＝0.0245，是国际上首次TKI单药挑战索拉非尼成功11。靶向治疗的二线探索也从未停歇，2021年6月，《Lancet Gastroenterol Hepatol》刊发了秦叔逵教授领衔的AHELP研究，该研究显示阿帕替尼二线治疗中国晚期肝癌患者疗效显著优于安慰剂组，mOS 8.7 vs 6.8个月，HR＝0.785，P＝0.048，为二线治疗带来新的选择。

 

免疫治疗也承载着晚期肝癌生存延长的希望，2021年ASCO公布的两项研究为帕博利珠单抗一线及二线治疗HCC奠定了基础。KEYNOTE-240研究中，帕博利珠单抗二线治疗HCC较安慰剂取得极大生存优势，mOS 13.9 vs 10.6个月，HR=0.771（95%CI 0.671～0.964），mPFS 3.8 vs 2.2个月，HR=0.703（95%CI：0.559～0.885）12。KEYNOTE-224研究队列2则使用帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC，中位随访21个月，ORR为16%，mPFS为4个月13。期待进一步的结果揭示，展现免疫治疗单药的潜力。

 

在系统治疗的靶向联合免疫的探索中，IMbrave150研究的阿替利珠单抗+贝伐珠单（T+A）方案曾创造了长达19.2个月的mOS14。2021年，IMbrave150研究迎来进一步的更新，ASCO会议更新了对于门脉主干癌栓或对侧分支癌栓（Vp4）HCC患者T+A方案优于索拉非尼的结果，mOS 7.6 vs 5.5个月，mPFS 5.4 vs 2.8个月15。ESMO会议更新了对于治疗无大血管侵犯（MVI）或肝外扩散（EHS）HCC患者，T+A方案较索拉非尼依然具有优势，mOS 24.6 vs 18.1个月，mPFS 9.6 vs 8.3个月16。《Lancet Oncology》则更新了T+A方案较索拉非尼可以改善患者生存质量，降低了患者癌症症状恶化风险17。我国亦在靶向联合免疫方面取得不俗的成绩，解放军总医院第五医学中心徐建明教授牵头的RESCUE研究显示卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗晚期HCC mOS可长达21.8个月，隐隐有超过T+A的势头18。复旦大学附属中山医院肝癌研究所樊嘉院士团队领衔的ORIENT-32研究更是于2021年登顶《Lancet Oncology》，该研究中信迪利单抗+贝伐珠单抗较索拉非尼显著改善患者生存，mPFS为4.6 vs 2.8个月，mOS未达到vs 10.4个月，被多个指南、规范推荐用于一线治疗19。

 

靶向联合免疫方兴未艾，双免疫联合款款而来。2021年末，阿斯利康公布了HCC一线治疗领域备受关注的HIMALAYA研究OS，研究显示度伐利尤单抗（Durvalumab，D）联合CTLA-4单抗Tremelimumab（T）mOS达到18.73个月，ORR 24%，生存期较索拉非尼显著延长20。进一步升级的新药PD-1/CTLA4双特异性抗体AK104在2021 ASCO大会展示了自己的魅力，在AK104+仑伐替尼治疗的30例晚期HCC患者中，18例纳入评估，显示ORR为44.4%（8/18），DCR为77.8%，中位PFS未达到，初步显示了良好疗效和耐受性，为双特异性抗体的未来留下无限遐想21。

 

辛丑牛年已全面收官，壬寅虎年咆哮而来。过去的一年我们见证了肝癌领域局部治疗的突破，转化治疗、辅助治疗、新辅助治疗为患者争取了更多根治的机会；介入治疗与化疗、靶向、免疫的结合带来了更多选择；系统治疗中我国在靶向、免疫、双抗领域持续引领世界潮流，为肝癌患者贡献更多、更有效的中国方案。现在的我们拥有了更多应对肝癌的武器，进一步改善患者预后仍需探索，新药的优化搭配策略需要不断磨合，迎面而来的是肝癌走向治愈的广阔前景，愿你我一起，共愈肝癌。

 

参考文献：

 

1.Shaohua Li，Chong Zhong，Qiang Li，et al.Neoadjuvant transarterial infusion chemotherapy with FOLFOX could improve outcomes of resectable BCLC stage A/B hepatocellular carcinoma patients beyond Milan criteria:An interim analysis of a multi-center，phase 3，randomized，controlled clinical trial[J].J Clin Oncol，2021，39(suppl 15;abstr 4008).

 

2.Wenwen Zhang，Shichun Lu，Bingyang Hu，et al.PD-1 inhibitor combined with lenvatinib for unresectable liver cancer as the conversion therapy:An open-label，non-randomized，phase IV study[J].J Clin Oncol，2021，39(suppl 15;abstr e16173).

 

3.Masatoshi Kudo，Kazuomi Ueshima，Shin Nakahira，et al.Adjuvant nivolumab for hepatocellular carcinoma(HCC)after surgical resection(SR)or radiofrequency ablation(RFA)(NIVOLVE):A phase 2 prospective multicenter single-arm trial and exploratory biomarker analysis[J].J Clin Oncol，2021，39(suppl 15;abstr 4070).

 

4.Jinhong Chen，et al.Adjuvant lenvatinib in combination with TACE for hepatocellular carcinoma patients with high risk of postoperative relapse(LANCE):Updated results from a multi-center prospective cohort study[C].ESMO Virtual Congress，2021，945P.

 

5.Xinrong Yang，et al.Adjuvant camrelizumab combined with apatinib treatment after resection of hepatocellular carcinoma in CNLC II and III stage:A single-center prospective phase II trial[C].ESMO Virtual Congress 2021，944P.

 

6.Saeki I，Ishikawa T，Ueshima K，et al.Transcatheter Arterial Chemoembolization Therapy in Combination Strategy with Lenvatinib in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma(TACTICS-L)in Japan:Interim Analysis.2021 APPLE.Abstract OP-06.

 

7.Arndt Vogel，et al.IMMUTACE:A biomarker-orientated，multi center phase II AIO study of transarterialchemoembolization(TACE)in combination with nivolumab performed forintermediate stage hepatocellular carcinoma(HCC).2021 ESMO Abstract：LBA37

 

8.Ning Lyu，Ming Zhao，et al.Hepatic arterial infusion chemotherapy of oxaliplatin plus fluorouracil versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma:A biomolecular exploratory，randomized，phase 3 trial(The FOHAIC-1 study)[J].J Clin Oncol，2021，39(suppl 15;abstr 4007).

 

9.MinKe He，Shi Ming，Zhicheng Lai，et al.A phase II trial of lenvatinib plus toripalimab and hepatic arterial infusion chemotherapy as a first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma(LTHAIC study)[J].J Clin Oncol，2021，39(suppl 15;abstr 4083).

 

10.Tian-Qi Zhang，et al.Hepatic artery infusion chemotherapy(HAIC)combined with apatinib and camrelizumab for hepatocellular carcinoma(HCC)in BCLC stage C:A prospective，single-arm，phase II trial(TRIPLET study)[C].ESMO Virtual Congress，2021，946P.

 

11.Qin S，Bi F，Gu S，et al.Donafenib Versus Sorafenib in First-Line Treatment of Unresectable or Metastatic Hepatocellular Carcinoma:A Randomized，Open-Label，Parallel-Controlled Phase II-III Trial[J].J Clin Oncol，2021，39(27):3002-3011.

 

12.Richard S.Finn，Julien Edeline，Mohamed Bouattour，et al.Pembrolizumab(pembro)versus placebo(pbo)in patients(pts)with advanced hepatocellular carcinoma(aHCC)previously treated with sorafenib:Updated data from the randomized，phase 3 KEYNOTE-240 study[J].J Clin Oncol，2021，39(suppl 15;abstr 4072).

 

13.Jean-Luc Van Laethem，Ivan Borbath，Mark Karwal，et al.Pembrolizumab(pembro)monotherapy for previously untreated advanced hepatocellular carcinoma(HCC):Phase 2 KEYNOTE-224 study[J].J Clin Oncol，2021，39(suppl 15;abstr 4074).

 

14.Finn R S，Qin S，Ikeda M，et al.Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma[J].New England Journal of Medicine，2020，382(20):1894-1905

 

15.Valeriy Vladimirovich Breder，Arndt Vogel，Philippe Merle，et al.IMbrave150:Exploratory efficacy and safety results of hepatocellular carcinoma(HCC)patients(pts)with main trunk and/or contralateral portal vein invasion(Vp4)treated with atezolizumab(atezo)+bevacizumab(bev)versus sorafenib(sor)in a global Ph III study[J].J Clin Oncol，2021，39(suppl 15;abstr 4073).

 

16.Masatoshi Kudo，et al.IMbrave150:Exploratory efficacy and safety results in patients with hepatocellular carcinoma without macrovascular invasion(MVI)or extrahepatic spread(EHS)treated with atezolizumab(atezo)+bevacizumab(bev)or sorafenib(sor)[C].ESMO Virtual Congress，2021，932P

 

17.Galle P R，Finn R S，Qin S，et al.Patient-reported outcomes with atezolizumab plus bevacizumab versus sorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma(IMbrave150):an open-label，randomised，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2021，22(7):991-1001.

 

18.Yun Zhang，Jianming Xu，Jie Shen，et al.Update on overall survival(OS)of RESCUE:An open-label，phase 2 trial of camrelizumab(C)in combination with apatinib(A)in patients with advanced hepatocellular carcinoma(HCC)[J].J Clin Oncol，2021，39(suppl 15;abstr 4076).

 

19.Ren Z，Xu J，Bai Y，et al.Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar(IBI305)versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma(ORIENT-32):a randomised，open-label，phase 2-3 study.

 

20.Imfinzi plus tremelimumab significantly improved overall survival in HIMALAYA Phase III trial in 1st-line unresectable liver cancer(astrazeneca.com)

 

21.Li Bai，Meili Sun，Aibing Xu，et al.Phase 2 study of AK104(PD-1/CTLA-4 bispecific antibody)plus lenvatinib as first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma.J Clin Oncol，2021，39(suppl 15;abstr 4101).