编者按：本文总结了北京大学肿瘤医院介入治疗在肝细胞肝癌及肝转移癌的开展的部分工作及部分研究。

 

肝脏恶性肿瘤包括原发性肝癌，转移性肝癌。中国是肝癌大国。在世界恶性肿瘤中，在男性病人中，死亡率居第二位，在女性病人中，死亡率居第6位，在中国导致肝癌的主要原因是乙型肝炎，丙型肝炎，国外主要同酗酒相关。多数肝癌被确诊时已为中晚期，失去根治性治疗机会，预后较差。未经治疗的晚期肝癌患者中位生存时间3-6月[1]。根据原发性肝癌诊疗规范，对于不可切除的肝细胞肝癌，介入治疗是主要治疗手段[2]。

 

 

北京大学肿瘤医院在介入治疗科在杨仁杰教授、朱旭教授的带领下较早的开展肝脏恶性肿瘤介入治疗，在肝脏恶性肿瘤介入治疗方面做了一些工作。本文就部分工作进行报告。

 

肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization ，TACE）是不可切除肝细胞肝癌（以下简称肝癌）常见的治疗方案，相对于姑息治疗，TACE显著提高了的中位生存期。肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy， HAIC) 也是常见的肝脏介入治疗手段，北京大学肿瘤医院是较早开展肝动脉灌注化疗治疗的中心之一，肝动脉灌注化疗是其特色治疗之一。

 

对于不可切除肝癌，TACE联合HAIC是有效的治疗方案之一。我科2012年发表的一项研究，入组50例不可切除且无远处转移的HCC患者，全经TACE联合HAIC（FOLFOX，OXA 60～85 mg/m2，IA 0-4h，CF 200 mg/m2，IA 4-6h，5-Fu 1～1.5 g/m2，IA 6～24h）方案治疗不可切除的肝癌，每4～6周一疗程，直至疗效评价CR（mRECIST 1.1标准）或出现肝功能Child-Pugh C级、远处转移及不可耐受的不良反应，中位疾病无进展生存（PFS）为9.3个月，中位总生存时间（OS）为21.4个月[3]。

 

 

2015年我科发表的一项前瞻性临床研究[4]，显示 TACE联合HAIC相比单独TACE治疗不可切除肝细胞肝癌，ORR以及生存期有显著提高，共84例不能手术的肝癌患者纳入研究。39例患者单独接受了化疗栓塞，另外45例患者非随机接受了化疗栓塞HAIC（FOLFOX）治疗。总体而言有显著的生存获益（mPFS：8.0月VS. 4.5月，P = 0.00049），但是亚组分析发现，对于BCLC 分期A期及B期患者，联合治疗在ORR（68.9% VS. 45.9%，P = 0.036）及生存期（mPFS：9.7月VS. 6.9月）上有提高。遗憾的是mPFS无统计学意义。但是对于BCLC分期C期患者，联合治疗组（4.5月VS. 3.6，P=0.004）的mPFS显著优于单纯TACE组。

 

 

 

鉴于TACE联合HAIC对于伴有血管侵犯HCC良好的效果，我科进行了一项回顾性研究[5]，研究采用倾向性评分匹配的方法比较了TACE联合HAIC及单纯TACE治疗伴有门脉癌栓的HCC患者的疗效。结果发现匹配后无论是PFS（mPFS：6月VS. 2月，P = 0.045）还是OS（mPFS：9.0月VS. 5月，P = 0.018），联合治疗均获益。

 

 

对于HCC伴有门脉癌栓（VP3-VP4）的患者，预后较差。我科针对这一类病人做了一项回顾性的研究[6]。在2013年4月至2017年4月期间，46例晚期HCC伴PVTT（VP3/4）患者接受了HAIC或TACE/ TAE治疗。在HAIC组(n= 22)，动脉灌注奥沙利铂(35-40 mg/m2，持续2小时)和5-氟尿嘧啶(600-800 mg/m2，持续22小时)每4周给药1-3天，最多给药6个连续疗程。在TACE/TAE组(n= 24)中，给予表柔比星(40-60mg)乳剂和碘油，随后给予颗粒(cace)或单独颗粒栓塞(TAE)。结果发现HAIC组的中位OS显著优于TACE/TAE组（20.8月VS. 4.0月）。HAIC组的肿瘤反应率显著高于TACE/TAE组(59.1% VS. 22.7%)，中位PFS显著长于TACE/TAE组(9.6 vs. 1.5个月)。HAIC组副反应耐受可。

 

 

TACE联合索拉非尼治疗不可切除的肝癌TACTICS研究获得了阳性的结果[7]，2011 到 2016共入组156例患者，研究发现接受联合治疗的患者的TTUP（定义为因无法治疗的肿瘤进展、恶化至Child-Pugh C或出现VI期 /肝外转移而无法进行TACE的时间）明显高于未服用索拉非尼的患者。我科于2012年至2016年开展了一项前瞻性的单臂的II期临床研究[8]，研究发现TACE联合HAIC联合索拉非尼治疗不可切除肝癌是安全有效的，BCLC分期为B期的患者中位PFS为13.5月，分期为C期的患者中位PFS为9.4个月，BCLC分期B期患者中位OS为46.1月，BCLC分期为C期的患者中位OS为15.6月。

 

 

在晚期肝癌治疗中，我中心也在积极探索介入治疗联合系统治疗。我科今年发表在ESMO大会上的一项随机、开放标签的Ⅱ期试验，共纳入64例不适合手术治疗、合并门静脉癌栓的晚期HCC患者，随机分配分别接受索拉非尼单药或索拉非尼联合HAIC治疗。HAIC联合索拉非尼组的中位OS显著优于索拉非尼组（22.5个月对6.8个月，P＜0.001)。对于HCC伴有门静脉癌栓（Vp3/4）分析显示，HAI联合索拉非尼的中位OS也明显优于索拉非尼组（Vp3：32个月对9.0个月，P=0.017；Vp4：22.5个月对6.5个月，P=0.001）。基于RECIST v1.1评估标准，索拉非尼+HAIC组的ORR显著高于索拉非尼组（37.5%对3.1%， P=0.001），两组均无患者达到完全缓解。两组AE相当。

 

 

 

在我中心[9]发表的一项RCT研究对比TACE联合HAIC联合口服S-1对比TACE联合HAIC治疗晚期肝癌的研究，遗憾的是研究的结果为阴性，主要的原因可能是该研究入组的患者大多为伴有门脉癌栓的极晚期患者，联合S-1不足以改变患者的生存期，但这仍为我们提供了联合治疗的经验。

 

 

对于TACE联合其它方案也很多研究在探索。我科2021年发表的一项多中心前瞻性非随机对照研究[10]，该研究中，患者被分配接受经导管动脉化疗栓塞 (TACE) 联合131I- metuximab或单独 TACE 治疗。研究发现TACE联合 131 I-metuximab 组 ( n = 160) 和 TACE 组 ( n = 160)的中位总生存期分别为 28 月和19 月（P=0.001），显著改善了肝癌患者的5年生存率，且耐受性良好。

 

靶向联合免疫治疗将肝癌的治疗带进了一个全新时代[11]，IMbrave 150研究，入组不可切除的肝癌患者，发现阿替利珠单抗+贝伐珠单抗中位OS分别为19.2月，ORR为27.3%，在一项Ib期的临床研究中[12]，发现乐伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除肝癌的中位生存期为 22 月，ORR为46%。但是对于晚期肝癌，中位生存期仍较低，大约1年。鉴于靶向联合免疫治疗治疗肝癌的良好效果，我们中心前期研究结果，遂开展了一项真实世界研究[13]。共纳入27例晚期肝癌患者，全部接受HAIC(FOLFOX)方案及联合靶向免疫治疗，部分患者HAIC前进行了栓塞治疗，70.3%的患者合并有VP3-4门静脉癌栓。研究发现ORR为63.0%，DCR为92.6%，中位PFS为10.6月。这为介入治疗联合靶向免疫治疗增加了新的证据。

 

 

胆管癌目前治疗手段有限，肝门部胆管癌预后较差。我科发表的一项II期临床研究，在这项前瞻性II期研究中，评估奥沙利铂和5-氟尿嘧啶肝动脉灌注(HAI)治疗晚期围肝门胆管癌(PCC)的有效性和安全性。所有患者接受HAI治疗（奥沙利铂40mg /m2输注2小时，随后5-氟尿嘧啶800mg /m2输注22小时，第1-3天，每3-4周。）患者最多接受6个周期的HAI治疗，随后口服卡培他滨维持治疗直到肿瘤进展。2012年至2015年，共纳入37例患者。总有效率为67.6%，疾病控制率为89.2%。中位无进展生存期、局部无进展生存期和总生存期分别为12.2、25.0和20.5个月。副反应可以耐受。

 

 

 

肝癌的治疗在近几年的发展迅速，新的药物层出不穷，新的治疗理念更是焕然一新。系统治疗在肝癌的治疗中发挥着越来越重要的作用，但是介入治疗，如TACE、HAIC等作为有效率很高的治疗手段不应该被忽视。将来的治疗方向是肯定是联合治疗，系统治疗联合介入治疗，联合放疗等。我们中心将会继续一如既往的投入到肝癌的治疗中去，为肝癌患者带来更长的生存。

 

参考文献：

 

1.Duggan C， Trapani D， Ilbawi AM et al. National health system characteristics， breast cancer stage at diagnosis， and breast cancer mortality: a population-based analysis. The Lancet. Oncology 22(11)， 1632-1642 (2021).

 

2.刘文斌， 荚卫东 中. 《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》解读. 肝胆外科杂志 28(06)， 468-472 %@ 1006-4761 %L 1034-1143/R %W CNKI (2020).

 

3.高嵩， 朱旭， 杨仁杰， 郭建海 北， 北京市肿瘤防治研究所介入治疗科 恶. TACE联合奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙肝动脉化疗治疗中晚期原发性肝癌. 介入放射学杂志 21(05)， 377-383 %@ 1008-1794X %L 1031-1796/R %W CNKI (2012).

 

4.Gao S， Zhang PJ， Guo JH et al. Chemoembolization alone vs combined chemoembolization and hepatic arterial infusion chemotherapy in inoperable hepatocellular carcinoma patients. World J Gastroenterol 21(36)， 10443-10452 (2015).

 

5.Liu B-J， Gao S， Zhu X et al. Combination Therapy of Chemoembolization and Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy in Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombosis Compared with Chemoembolization Alone: A Propensity Score-Matched Analysis. BioMed research international 2021 6670367 (2021).

 

6.Hu J， Bao Q， Cao G et al. Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy Using Oxaliplatin Plus 5-Fluorouracil Versus Transarterial Chemoembolization/Embolization for the Treatment of Advanced Hepatocellular Carcinoma with Major Portal Vein Tumor Thrombosis. Cardiovascular and interventional radiology 43(7)， (2020).

 

7.Kudo M， Ueshima K， Ikeda M et al. Randomised， multicentre prospective trial of transarterial chemoembolisation (TACE) plus sorafenib as compared with TACE alone in patients with hepatocellular carcinoma: TACTICS trial. Gut 69(8)， 1492-1501 (2020).

 

8.Liu BJ， Gao S， Zhu X et al. Sorafenib combined with embolization plus hepatic arterial infusion chemotherapy for inoperable hepatocellular carcinoma. World J Gastrointest Oncol 12(6)， 663-676 (2020).

 

9.Guo JH， Liu SX， Gao S et al. Transarterial chemoembolization with hepatic arterial infusion chemotherapy plus S-1 for hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 26(27)， 3975-3988 (2020).

 

10.Chen H， Nan G， Wei D et al. Hepatic artery injection of I-metuximab combined with transcatheter arterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: a prospective non-randomized， multicenter clinical trial. J Nucl Med doi:10.2967/jnumed.121.262136 (2021).

 

11.Galle PR， Finn RS， Qin S et al. Patient-reported outcomes with atezolizumab plus bevacizumab versus sorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (IMbrave150): an open-label， randomised， phase 3 trial. The Lancet. Oncology 22(7)， (2021).

 

12.Finn RS， Ikeda M， Zhu AX et al. Phase Ib Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol 38(26)， 2960-2970 (2020).

 

13.Mei J， Tang YH， Wei W et al. Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy Combined With PD-1 Inhibitors Plus Lenvatinib Versus PD-1 Inhibitors Plus Lenvatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma. Front Oncol 11 618206 (2021).

 

14.Wang X， Hu J， Cao G et al. Phase II Study of Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy with Oxaliplatin and 5-Fluorouracil for Advanced Perihilar Cholangiocarcinoma. Radiology 283(2)， 580-589 (2017)

 

专家简介

 

朱旭教授

 

主任医师、博士生导师

 

北京大学肿瘤医院介入治疗科主任 

 

中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会候任主任委员

 

中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会副主任委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）放射介入治疗专家委员会副主任委员

 

国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟冷冻消融与靶向治疗专业委员会主任委员

 

中国介入医学产业技术创新联盟副理事长

 

中国介入医学产业技术创新联盟肿瘤冷消融技术创新中心主任委员

 

中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会肝转移癌与转化治疗专家委员会主任委员

 

北京市抗癌协会肿瘤介入专业委员会副主任委员

 

北京医学会介入医学分会副主任委员