10月13日，每周一次的廖宁教授周三见如约而至。本届欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，公布了多项针对晚期三阴性乳腺癌(TNBC)的临床研究结果，为此，本次会议特邀美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南主席、美国西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心William J. Gradishar教授，结合ESMO年会进展，系统阐述晚期TNBC治疗现状及前沿进展，《肿瘤瞭望》特别将会议精粹整理如下，与各位读者分享。
编者按：10月13日，每周一次的廖宁教授周三见如约而至。本届欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，公布了多项针对晚期三阴性乳腺癌(TNBC)的临床研究结果，为此，本次会议特邀美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南主席、美国西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心William J. Gradishar教授，结合ESMO年会进展，系统阐述晚期TNBC治疗现状及前沿进展，《肿瘤瞭望》特别将会议精粹整理如下，与各位读者分享。
01 PARP抑制剂可改善BRCA1/2阳性TNBC患者预后
TNBC约占全部乳腺癌的15-20%，肿瘤恶性程度相对较高，而且与HER2或激素受体(HR)阳性乳腺癌相比，TNBC既往缺少有效的靶向治疗药物，患者预后整体不理想。但近年来多种新型治疗手段，如抗体偶联药物(ADC)、PARP抑制剂及PD-1/L1抑制剂相继取得重要临床研究的成功，适应证也已在国内外相继获批，为患者提供了新的治疗选择。
已取得临床III期研究成功的PARP抑制剂，有奥拉帕利(OlympiAD研究)和talazoparib(EMBRACA研究)，临床研究均针对生殖系BRCA1/2突变阳性的晚期TNBC患者开展，研究设计和无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)等疗效数据也非常接近，但均未能显著延长患者OS，且talazoparib的血液学毒性相对较高。
2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告的临床II期TBCRC 048研究，则纳入生殖系或体细胞存在PALB2、sBRCA1/2、ATM、CHEK2等DNA损伤修复(DDR)通路基因突变的患者，使用奥拉帕利治疗生殖系PALB2突变患者的ORR高达82%(9/11)，高于治疗体细胞BRCA1/2突变阳性患者，提示奥拉帕利在TNBC中的使用范围有望进一步扩大。
而对部分手术后仍存在复发高危的TNBC患者，既往CREATE-X研究已证实在标准治疗基础上，加用卡培他滨行强化治疗的获益，患者5年生存率提升达8.5%，而PARP抑制剂也有望成为治疗选择，OlympiA研究中以奥拉帕利作为生殖系BRCA1/2突变阳性，HER2阴性患者(TNBC占比超过80%)的辅助治疗后强化方案，已显著提升患者的3年无侵袭性疾病生存率(iDFS)和总生存率。
02 抗体偶联药物强势入局，戈沙妥珠单抗等新药成为TNBC治疗新势力
靶向人滋养细胞表面糖蛋白抗原2(Trop-2)的ADC类药物戈沙妥珠单抗(Sacituzumab Govitecan)，则代表了TNBC治疗的又一个重要发展方向。2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，已公布了戈沙妥珠单抗用于接受过≥2次系统性化疗，且为转移性TNBC的关键临床III期ASCENT研究初步疗效结果，研究设计如下图所示。
在468例未发生脑转移的患者中，中心委员会评估的两组中位PFS分别是5.6个月 vs 1.7个月(HR 0.41，P＜0.001)，中位OS分别是12.1个月 vs 6.7个月(HR 0.48，P＜0.001)，戈沙妥珠单抗较研究者选择的化疗方案体现显著疗效优势，且各亚组获益一致，治疗安全性也整体良好，主要的不良事件为中性粒细胞减少、贫血等血液学毒性，但患者因不良事件停药的比例较低(4.7%)，且无严重心脏毒性、≥2级神经病变和≥3级的间质性肺病发生。
2021年ESMO年会上还公布了ASCENT研究的一项事后分析，针对研究中约三分之一(n=146)初诊时并非TNBC的患者，其中戈沙妥珠单抗组70例，化疗组76例，戈沙妥珠单抗治疗仍可显著改善患者中位PFS(4.6 vs 2.3个月;HR=0.48;P=0.0004)、中位OS(12.4 vs 6.7个月;HR=0.44;P<0.0001)和ORR(31% vs 4%)。
目前戈沙妥珠单抗还启动了多项临床研究，如用于HR+/HER2-转移性晚期乳腺癌后线治疗的临床III期TROPiCS-02研究，用于标准新辅助化疗后仍有高复发风险HER2阴性乳腺癌的临床III期SASCIA研究，单药或联合帕博利珠单抗用于局部TNBC患者的II期NeoSTAR研究，联合PARP抑制剂Rucaparib治疗TNBC等实体瘤的I/II期SEASTAR研究等。
TNBC治疗领域另一种值得关注的ADC药物，则是靶向锌转运体ZIP家族中LIV-1蛋白的ladiratuzumab vedotin，LIV-1蛋白同样是TNBC中高表达的一类跨膜蛋白，ladiratuzumab vedotin的作用机制也与其它ADC类药物相似。
2021年ESMO年会公布的临床I/II期研究数据显示，ladiratuzumab vedotin每周一次给药治疗安全性可控，且有初步抗肿瘤活性，二线治疗29例转移性TNBC患者的ORR为28%；另一项临床Ib/II期研究中，ladiratuzumab vedotin联合帕博利珠单抗的ORR为35%，且对初诊时即为IV期或此前接受过辅助/新辅助治疗的患者均能诱导缓解。
03 免疫治疗用于TNBC的价值仍需评估
目前已有3项临床III期研究评估PD-1/L1抑制剂在晚期TNBC一线治疗中的价值，但仅有阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇的IMpassion130研究报告OS阳性结果，阿替利珠单抗+紫杉醇的IMpassion131研究未能显著延长OS，治疗适应证已被FDA撤回。
2021年ESMO年会上公布了帕博利珠单抗+任选化疗(紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨+卡铂)，联合一线治疗的KEYNOTE-355研究最终OS分析，对于PD-L1联合阳性评分(CPS)≥10的患者人群，联合治疗的OS显著获益，与此前PFS数据的趋势相似，CPS较高的患者获益显著(PD-L1 CPS≥10患者中位PFS 9.7个月 vs. 5.6个月，HR=0.65)，最新版NCCN乳腺癌临床实践指南中，也已提示PD-L1 CPS≥10的患者更适合联合治疗。
而在早期TNBC治疗中，帕博利珠单抗、阿替利珠单抗及度伐利尤单抗均已报告新辅助治疗的临床II/III期研究早期数据，在标准化疗方案基础上加用PD-1/L1抑制剂，可提升病理学完全缓解(pCR)比例，其中2021年ESMO年会公布的KEYNOTE-522研究是目前样本量最大的研究，加用帕博利珠单抗将pCR率从51.2%提升至64.8%，且随访36个月时帕博利珠单抗组EFS率有7.7%的绝对值提升，提示免疫新辅助治疗的长期获益。
04 小结
从肿瘤生物学行为来看，早期TNBC与雌激素受体低表达的乳腺癌相似，因此可根据患者肿瘤分期及危险程度，选择最合适的新辅助/辅助方案，如T1-2N0患者可仅使用蒽环类+紫杉类新辅助化疗，≥T3或≥N1的患者，可采取术前免疫+化疗新辅助，术后免疫辅助治疗的全程模式以改善病理缓解率及无事件生存期；如患者术后仍有较高复发风险，可考虑使用卡培他滨、奥拉帕利(生殖系BRCA突变阳性)强化治疗，或使用KEYNOTE-522研究中的免疫+化疗新辅助方案进行辅助治疗。
而在治疗晚期转移性TNBC患者时，一线方案可根据生物标志物进行初步选择，如PD-L1 CPS≥10的患者使用免疫+化疗方案，生殖系BRCA突变阳性患者使用PARP抑制剂，剩余患者接受标准化疗或入组临床研究等，而戈沙妥珠单抗可作为以上各类患者病情进展后的治疗选择。随着该药正在进行的系列临床研究，未来也会在更多治疗阶段、不同分子分型患者中发掘更多的结果。后续研究重点则应寻找强化免疫治疗效果的方法，以及针对HER3阳性、HER2低表达等患者人群的新型ADC类药物的临床探索情况。
京公网安备 11010502033352号