编者按：2020年9月，美国FDA根据KarMMa研究结果，批准BCMA CAR-T细胞idecabtagene vicleucel（ide-cel）用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗。2021年ASCO会议上，KarMMa研究报告了长期随访结果，进一步支持ide-cel治疗RRMM。【肿瘤瞭望】特别邀请了参与KarMMa研究的Nichil.C.Munshi教授与中山大学肿瘤防治中心梁洋教授对话，讨论KarMMa研究对于多发性骨髓瘤（MM）的意义所在以及KarMMa研究带来的新的需要探索的问题，如新型CAR-T的发展、自体造血干细胞移植（ASCT）的地位、其他治疗MM新药的意义等。

 

 

梁洋教授：同意您的上述看法。接下来想请Munshi教授谈谈，MM患者CAR-T细胞治疗后达到MRD阴性者是否还有必要进行ASCT？

 

Munshi教授：我认为这是一个非常重要的问题。大型IFM/DFCI随机研究就是评估MRD阴性患者行ASCT或不行ASCT的结果差别，研究中患者均接受了8个周期的RVD或RVD+马法兰治疗，结果显示，MRD阴性者无论是否ASCT，无论是否加用马法兰，结果非常相似，这说明无论采取何种治疗，只要得到MRD阴性，结果就会很好。既然如此，ASCT就没有了其最初应用时的意义。我本人也认同，获得MRD阴性是治疗的最终目标。不过我对单独通过药物治疗实现MRD阴性仍有犹豫，目前也没有随机研究能确切回答这个问题，我们与法国MM研究小组合作将对此进行研究，以明确标准治疗后MRD阴性患者是接受移植+维持治疗还是只需要观察即可。已有明确证据表明，MM早期ASCT和晚期ASCT获益非常相似，所以对于MRD阴性且未行早期ASCT的患者并无太多损失，但患者常规治疗时需收集干细胞以备万一。也就是说，如果患者MRD阴性，可推迟ASCT，继续维持治疗，复发时就考虑ASCT治疗，因为前期已经采集干细胞。

 

梁洋教授：这里我想插入一个小问题，您提到的研究中MRD阴性阈值是如何设定的？

 

Munshi教授：我个人认为10-6才可以称为深度缓解，而且我建议所有患者都应采用10-6作为标准。问题是不是所有技术都能达到这个标准，下一代测序和流式细胞术很容易实现10-6，但其他检测方法不能。很多地方无法做到10-6，所以10-5也可接受。但如果条件允许，我会采用10-6标准。我在日常工作中，只有达到10-6时才会据此做出临床决定。

 

梁洋教授：CAR-T细胞会是您治疗MM的首选吗？

 

Munshi教授：这个问题很难回答，因为我们不知道正确答案是什么，我们希望未来CAR-T细胞能成为一线治疗手段，但现在还没有充足病例证实。以ide-cel为例，现在全世界只有120例患者接受了ide-cel治疗，但因此ide-cel获批可以在市场购买并应用，但实际上我们应用ide-cel的经验几乎是空白，而其他治疗则在成千上万的患者中应用。我们现在看到的是，CAR-T细胞在MM后期发挥了巨大的治疗作用，让我们有信心使用它进行治疗。虽然医生都希望尽可能早的给患者做更好的治疗，但除了研究目的外，目前我暂时不会使用CAR-T细胞进行临床治疗，也就是说对于新诊断的MM患者，如果是出于研究目的，我会非常有信心使用CAR-T细胞进行治疗，但在其他情况下我不会将CAR-T细胞用于新诊断患者的治疗，因为我们还有其他非常有效且经过验证的治疗方法。回到我们前面讨论的问题，如果患者已经MRD阴性，还需要CAR-T细胞治疗吗？答案是可能不会。我会将让患者进行观察。是否会将CAR-T细胞用于新诊断的患者？答案同样是可能不会，我还会告诉患者，CAR-T细胞技术发展飞快，现在应用它和1年后应用它的差别会很大，以后会有更好的CAR-T细胞可以应用。所以目前我不会将CAR-T细胞用于新诊断的患者，除非是用于研究目的。

 

梁洋教授：肿瘤的生物学特性会影响您的决定吗？如果有不良预后标志，是否应该做出更积极的治疗决定？

 

Munshi教授：这是一个很好的问题。我们有一项针对新诊断的超高风险MM患者的早期CAR-T细胞治疗研究，目前这类患者缺少持久有效的治疗方法，所以才对这类患者开展了早期CAR-T细胞诱导治疗研究。

 

梁洋教授：ASCT前患者有必要达到CR吗？

 

Munshi教授：这不是很清楚。我们知道ASCT前获得CR，ASCT后的结果可能会更好。正如前面所讨论的，如果MRD已阴性，我们甚至认为ASCT也没有必要。如果缓解并不彻底，在某个阶段，ASCT会有用武之地，如患者达到MRD阳性的sCR，我认为此时考虑ASCT就非常恰当，因为获得更深度的缓解是ASCT的主要目的。对于已获得MRD阴性的患者，考虑的内容则有不同，这些患者应考虑是否还需要早期ASCT。总之目前能明确的是，我们会采用ASCT来帮助患者获得MRD阴性。

 

梁洋教授：在中国，CD38单抗虽然已经上市，但价格昂贵，而且没有医疗保险覆盖。如果患者MM首次复发，除CD38单抗外还有哪些治疗可选？

 

Munshi教授：对于首次复发的MM患者，我认为应该采用CD38单抗治疗，当它与免疫调节剂泊马度胺或蛋白酶体抑制剂硼替佐米或卡非佐米联合时，非常有效，缓解率80%-90%。需要强调的是，即使是复发患者，MRD阴性也非常重要，首次复发时采用CD38单抗治疗可获得10-5或10-6的MRD阴性，所以在这一节点CD38单抗的联合治疗非常关键。我们今年发表了一项大型荟萃分析，纳入8500例患者，均进行MRD检测，结果显示复发患者MRD阴性时，其生存类似于新诊断患者一线治疗获得MRD阴性的生存。所以MRD阴性很重要，而CD38单抗治疗较其他治疗获得MRD阴性的机会更多。

 

梁洋教授：Selinexor目前在中国也已上市。您如何评价Selinexor？它的治疗地位如何？我们应该如何应用它？

 

Munshi教授：Selinexor是一种很好的药物，作用机制新颖，属于输出抑制剂。我们的小组成员对它进行了研究，并就其作用机制发表了相关文章，结果清楚的显示Selinexor非常有效。Selinexor最初获批时，毒性是需要关注的问题。随着更多数据的出现，表明Selinexor联合其他药物治疗，如BOSTON研究中与硼替佐米联合，缓解率更高，而且每周一次（不是每周两次）的使用方式毒性有限。所以现在Selinexor已经成为MM的重要治疗组成部分。问题是CAR-T细胞现在占据了MM治疗的主要地位，所以Selinexor的使用被推迟，但我始终认为Selinexor是治疗MM的重要药物，应该在恰当的时间使用它进行治疗。不断出现的数据还表明，Selinexor可能具有一定的免疫调节作用，我们静待进一步数据是否支持Selinexor与CAR-T细胞联合治疗。现已有报道显示，患者CAR-T细胞治疗后复发，Selinexor治疗可获得缓解，这可能与Selinexor的免疫调节作用有关。总之，我认为应将Selinexor在恰当的时间用于治疗恰当的患者。

 

梁洋教授：目前认为Selinexor对髓外软组织浸润的疗效特别好。那么是否存在Selinexor有效的肿瘤负荷阈值，如<5cm？RVD联合CD38单抗在这种情况下疗效并不理想。

 

Munshi教授：任何情况下我都会考虑使用Selinexor进行治疗，而不是仅局限于髓外疾病。MM髓外疾病本身很复杂，且具有耐药性，主要源于髓外细胞成分发生了独特的分子变化，这种情况下还有药物具有治疗作用就尤为可贵。髓外疾病的复杂在于有两种类型：一种是软组织髓外侵犯，这种类型疾病侵袭性更强，细胞遗传学高度异常。另一种是骨髓相关髓外侵犯，标准联合治疗就有治疗作用。肿瘤大小不会影响我的决定，只要是存在髓外侵犯，就会考虑使用最可能有效的治疗药物。

 

梁洋教授：对于MM髓外软组织侵犯，您会考虑多种药物联合+ASCT进行治疗吗？

 

Munshi教授：这是一个非常好的问题。当前MM的风险分层存在缺陷，我们目前正在努力达成新的共识。一个R-ISS I或II期患者即使存在髓外疾病，仍被认为是R-ISS I或II期，但我们知道MM的胰腺肿块预后很糟糕，即使只是R-ISS I或II期。目前髓外疾病这类不良预后信息还没有纳入风险分层，其他的不良预后信息还包括高LDH（现已纳入R-ISS）或治疗后未能获得缓解，目前根据治疗后的缓解情况定义了一种高风险疾病，即新诊断患者RVD治疗未能获得缓解就可定义为高风险疾病，无需考虑其他疾病特征，患者结果差于其他患者，通常只有不足1%患者没有治疗反应。虽然当前风险分层的不足之处需要弥补，但在实践中仍应采用标准R-ISS以及尚未纳入R-ISS、却可提示预后较差的临床特征进行评估。髓外疾病是预后不良指标之一，需要牢记。

 

梁洋教授：我们中心进行了一项研究，通过开放数据库以真实世界数据发现，MM微环境有助于更准确的预测患者生存。我想无论是R-ISS、ISS还是DS，虽仍需进一步细化与优化，但仍不失为有价值的评估系统，可以帮助许多患者做出治疗决定。