编者按：近年来，免疫治疗取得了突飞猛进的进展，免疫单药以及以免疫治疗为基础的联合治疗在各瘤种间都有长足的进步。而对于非小细胞肺癌（NSCLC）而言，脑转移仍旧是困扰临床的难题。那么本次世界肺癌大会(WCLC)对于免疫治疗以及脑转移等方面的研究进展又有哪些呢。《肿瘤瞭望》有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授、山东省肿瘤医院刘杰教授、浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授和郑州大学第一附属医院高明教授与我们一起分享本届WCLC的一些研究热点。

 

 

王佳蕾教授：

 

本次WCLC会议中报道的MK3475-223研究是一项由研究者发起的I期、单中心临床研究，探索了免疫单药帕博利珠单抗新辅助治疗早期NSCLC的疗效及安全性。研究纳入第7版TNM分期为I-II期的可手术NSCLC患者，主要研究终点为II期推荐剂量及主要病理学缓解率（MPR）。研究分三组，每组3位患者，第一组为单剂帕博利珠单抗，3周后手术；第二组为间隔3周用两剂帕博利珠单抗，2周后手术；第三组为间隔3周用两剂帕博利珠单抗，1周后手术。研究最终入组26例患者，未观察到剂量限制性毒性和5级治疗相关不良反应。应用II期推荐剂量/方案治疗的16例患者中3例获得病理完全缓解pCR（19%），7例获得MPR（44%）。首剂免疫治疗和手术的间隔时间同疗效相关，所有MPR患者均为首剂免疫治疗和手术间隔5周以上。因此，推荐的II期方案为帕博利珠单抗两剂间隔3周，2周后手术。

 

 

MK3475-223研究结果

 

2021WCLC-OA11.01

 

今年的WCLC会议公布了NADIM研究的长期随访结果，该研究是一项开放标签、多中心、单臂、II期临床研究，开创了免疫联合化疗作为新辅助治疗的先河。入组患者接受纳武利尤单抗 （固定剂量360mg）联合紫杉醇（200mg/m2）及卡铂（AUC=5）治疗，每21天为一治疗周期，每周期第一天给药。接受三周期治疗后，手术在最后一个周期治疗结束后42~49天内进行，术后接受纳武利尤单抗维持治疗1年。研究共入组46例患者，中位随访37.9个月，36个月和42个月的PFS率均为69.6%，36个月和42个月的OS率分别为91.0%和87.3%。

 

 

NADIM研究结果

 

2021WCLC-OA20.01

 

NADIM研究是首个免疫联合化疗作为新辅助治疗公布长期生存数据的临床研究。CheckMate-816随机对照III期临床研究尽管达到了主要研究终点之一pCR和次要研究终点之一MPR，但这两项指标均为短期疗效评判标准，能否替代长期生存结果，学界长期以来有很大争议。NADIM研究结果显示，免疫联合化疗作为新辅助治疗，36个月和42个月的OS率接近90%，证明免疫联合化疗作为新辅助治疗不仅能提升手术率，同时不影响手术，而且还能带来长期生存。

 

 

刘杰教授：

 

早期CheckMate017/057、Keynote010等研究结果显示，对于EGFR/ALK阳性患者，二线免疫治疗为阴性结果。近年越来越多的研究提示，对于驱动基因阳性NSCLC患者，免疫治疗并非绝对禁忌。IMpower150研究中，90多例驱动基因阳性晚期非鳞NSCLC患者一线靶向治疗失败后，给予阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗后OS延长，表明后线免疫联合治疗对于驱动基因阳性患者可能具有显著的生存获益。

 

今年WCLC中一项研究分析了帕博利珠单抗联合化疗后线治疗靶向耐药且EGFR/ALK阳性NSCLC患者的疗效及安全性，研究纳入既往经过靶向治疗且耐药的EGFR/ALK阳性晚期NSCLC患者，接受卡铂(AUC=5)+培美曲塞(500mg/m2)联合帕博利珠单抗200mg，每三周治疗一次，4周后接受培美曲塞联合帕博利珠单抗维持治疗，治疗上限为2年。这项单臂临床研究的主要研究终点为反应率（RR），次要研究终点为PFS及OS。研究共纳入33例患者，EGFR和ALK阳性患者分别为26例和7例。研究结果显示帕博利珠单抗联合化疗对EGFR和ALK融合的患者，ORR分别为42%和29%。EGFR突变患者的中位PFS为8.3个月，12月PFS率29%，中位OS位22.2个月，12个月OS率76%。ALK阳性患者的中位PFS为2.9个月，12个月PFS率为14%，中位OS为2.9个月，12个月OS率14%。由此可见，对于EGFR阳性患者，耐药后进行免疫联合化疗能令患者获益，但对ALK阳性患者获益不明显。亚组分析发现，PD-L1≥1%和＜1%两组获益未见明显差异，提示PD-L1表达对于这类患者的疗效指导意义不显著。

 

 

帕博利珠单抗联合化疗后线治疗EGFR/ALK+靶向耐药NSCLC患者的疗效

 

2021WCLC-OA09.03

 

总结来说，这项研究结果结合IMpower研究结果表明，免疫联合治疗能为驱动基因阳性靶向耐药后的NSCLC患者带来获益。进一步筛选优势人群、明确免疫联合用药方式将是未来的研究方向。

 

高明教授：

 

驱动基因阳性NSCLC患者在一线靶向耐药后，如存在可治疗靶点采用“有靶打靶”，在无相应靶点或无可及药物的情况下，既往多进行化疗为主的综合治疗。目前对于EGFR/ALK驱动基因阳性患者，免疫治疗多用于三线及三线以上的治疗，这类患者PD-L1往往低表达。临床研究相关证据主要源于IMpower150研究及我们病区的I/II期临床研究。我们的研究中，入组驱动基因阴性二三线治疗、驱动基因阳性经一线靶向治疗耐药后无可用靶向药物患者，目前的疗效数据显示，对于驱动基因阳性患者，ORR、PFS及OS均不及驱动基因阴性患者，可能和T细胞免疫状态有一定的关系，也可能和已历经数线治疗有关。免疫治疗联合化疗或抗血管生成药物，或三联治疗对驱动基因阳性患者有一定疗效，真实世界研究结果和WCLC报道的OA09.03研究中疗效数据相仿，免疫联合化疗在二线尤其是三线以上的ORR率为30%左右，PFS为7-8个月左右。在靶向耐药后，如何选择免疫联合治疗、寻找更优的疗效预测指标值得进一步探索。

 

 

周建娅教授：

 

WCLC中有关脑转移患者的CheckMate-9LA研究结果较为亮眼。脑转移可出现明显症状，患者生活质量较差且预后不良，控制脑转移病灶能令患者预后得到明显改善。CheckMate-9LA是一项国际多中心随机III期临床研究。入组患者按照1:1的比例随机分为纳武单抗联合伊匹木单抗并进一步联合两周期化疗(联合治疗组)或单独化疗(单纯化疗组)。联合治疗组患者接受纳武单抗 (360 mg，每三周一次)联合伊匹木单抗 (1mg/kg，每6周一次)联合两周期化疗。单纯化疗组化疗方案为卡铂(AUC=6)或顺铂(75 mg/mg2)、培美曲赛(腺癌，500 mg/mg2)或紫杉醇(鳞癌：200 mg/mg2)，接受培美曲塞治疗的患者，允许进行培美曲塞维持治疗。研究前期数据已在Lancet Oncology杂志发表。

 

2021WCLC更新的数据显示，基线有脑转移的患者，四药联合体现了一定的优势。基线有脑转移的患者，四药联合的中位OS为19.3个月，单纯化疗的OS为6.8个月（HR=0.43），1年OS率分别为67%和26%，2年OS率分别为35%和12%；两组中位PFS分别为10.6个月和4.1个月，HR=0.40，1年PFS率分别为36%和8%，2年PFS率分别为19%和6%。系统ORR分别为22%和12%，中位DOR分别为15.5个月和4.4个月，1年DOR率分别为51%和21%，2年DOR率分别为38%和0%。而基线无脑转移的患者，四药联合并未体现太多优势。两组中位OS分别为15.6个月和12.1个月（HR=0.79），1年OS率分别为62%和50%，2年OS率分别为39%和29%；两组中位PFS分别为5.8个月和5.4个月，HR=0.74，1年PFS率分别为33%和21%，2年PFS率分别为20%和8%，系统ORR分别为37%和36%，中位DOR分别为13.0个月和5.7个月，1年DOR率为52%和25%，2年DOR率分别为34%和11%。

 

因此，对于基线有脑转移的患者，在化疗的基础上联合纳武单抗及伊匹木单抗组成的四药联合方案，可能会为患者带来更多的获益。

 

 

CheckMate-9LA研究结果

 

2021WCLC-OA09.01

 

 

王佳蕾教授：

 

ALK+晚期NSCLC的一线治疗可根据适应症及医保支付情况进行选择。目前循证医学依据显示二代ALK抑制剂疗效优于一代药物，PFS显著延长，在亚裔人群中疗效更为突出。尽管二代ALK抑制剂的OS目前未完全成熟，但总体而言OS非常理想，两年OS率均超过76%，J-Alex研究中5年OS率达到60.8%。ASCEND-8研究结果显示，塞瑞替尼450mg随餐服用亚洲人群的中位PFS达38个月。同时，二代ALK抑制剂也能很好的控制脑转移。目前中国获批一线适应症的二代药物为塞瑞替尼和阿来替尼，且均进入医保目录，能惠及更多患者。今年公布的日本人群J-Alex研究结果显示，阿来替尼和克唑替尼组OS无明显差异，主要的原因是受后续治疗的影响。

 

总体而言，个人会从适应症、医保支付、脑转移和不良反应等多方面因素考虑，来选择二代药物塞瑞替尼和阿来替尼作为ALK+晚期NSCLC的一线治疗。

 

刘杰教授：

 

二代ALK抑制剂目前已步入一线治疗，Alex研究及ASCEND4/8等研究结果均显示二代药物阿来替尼、塞瑞替尼的一线治疗PFS优于一代克唑替尼。克唑替尼一线治疗的平均PFS约12个月，而阿来替尼Alex研究的研究者评估中位PFS达34.8个月，ASCEND-4研究亚洲人群塞瑞替尼一线中位PFS达25.6个月，ASCEND-8研究中塞瑞替尼经450mg随餐剂量方式的改良，降低毒性的同时提升了疗效，亚洲人群中位随访时间达38个月中位PFS仍未达到。因此，就目前来说，在二代药物中，从疗效、毒性、经济可及性等角度出发，塞瑞替尼可作为最佳选择，未来也期待新一代药物体现出疗效优势。

 

周建娅教授：

 

ALK阳性NSCLC患者易发生脑转移，20-30%初治患者存在脑转移，在治疗全程中约50%的患者可出现脑转移。ASCEND-7是塞瑞替尼专门针对脑转移的临床研究，研究设计有三大亮点。一是根据脑部放疗和ALK抑制剂治疗情况进行分组，研究分为5组，既包括接受过脑放疗和ALK抑制剂治疗的患者，也包括了未接受脑放疗和ALK抑制剂治疗的患者；二是单独设立了脑膜转移亚组；三是区别于以往传统临床研究只纳入无症状脑转移患者，ASCEND-7研究纳入的为有症状或进展期脑转移及脑膜转移患者。研究结果显示，塞瑞替尼对脑转移疗效卓越，有效率达30%-60%，即使既往接受或未接受过脑放疗的患者，ORR达到50%和59%。入组20例脑膜转移患者中，ORR难能可贵的达到20%。

 

 

 

ASCEND-7研究结果

 

因此，对于脑转移及脑膜转移的ALK阳性患者，根据明确的循证学依据，可考虑将塞瑞替尼作为首选。

 

高明教授：

 

ALK靶点被喻为钻石突变，靶向治疗下ALK阳性NSCLC患者可获得长期生存。二代ALK抑制剂对比一代药物PFS更优，具有碾压式的优势，且二代药物塞瑞替尼、阿来替尼均已被医保覆盖，指南作一类推荐。对于肿瘤负荷较大、存在脑转移脑膜转移的患者，ASCEND-7研究结果显示塞瑞替尼在所有亚组中均有很好的疗效，同时亚洲人群塞瑞替尼450mg随餐服用疗效提升、副作用更低。因此，ALK阳性NSCLC可选择二代药物一线治疗。

 

专家简历

 

 

 

王佳蕾教授

 

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科

 

胸组专科副主任，主任医师，硕士生导师

 

复旦大学胸部肿瘤研究所副所长

 

中国抗癌协会临床化疗专委会青委会副主任委员

 

上海市女医师协会肺癌专业委员会主任委员

 

中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委

 

泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席

 

中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会常委

 

中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员

 

上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常委

 

上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）常委

 

上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员

 

上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫专业委员会委员

 

上海市抗癌协会青年理事

 

美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者

 

专家简历

 

 

刘杰教授

 

山东省肿瘤医院内科三病区主任

 

肿瘤学博士，主任医师

 

《国际肿瘤学杂志》编委

 

中国医促会胸部肿瘤分会委员

 

中国医师协会肿瘤分会青委会委员

 

山东省抗癌协会化疗分会常委兼青委会主任委员

 

山东免疫学会肿瘤分子标记物与靶向治疗专委会副主任委员

 

山东省医学科学院临床重点专科：肺癌综合治疗学科带头人

 

专家简历

 

 

 

周建娅教授

 

医学博士，主任医师，博士生导师

 

浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科副主任

 

中华医学会呼吸分会烟草病学组委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员

 

中华医学会医学伦理分会临床伦理学组委员

 

浙江省医学会呼吸分会肺癌学组委员

 

浙江省抗癌协会肺癌专委会青委

 

肿瘤标记物专委会委员

 

国家药品监督管理局新药核查专员

 

美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者

 

主持国家自然基金两项，发表第一作者SCI论文10余篇，参与多项国际多中心临床试验

 

专家简历

 

 

高明教授

 

郑州大学第一附属医院肿瘤科副主任医师

 

副教授，肿瘤学博士

 

河南省抗癌协会大肠癌协会委员

 

河南省肿瘤康复专业委员会委员

 

中国免疫协会会员

 

河南省免疫学会细胞治疗专业委员会委员

 

郑州市医学会肿瘤专业委员会委员