研究目的：探讨PARP抑制剂Talazoparib（TALA）作为单药用于新辅助治疗胚系BRCA1/2突变HER2-局部进展乳腺癌的有效性与安全性。

研究方法：该研究采用TALA对早期胚系突变HER2-乳腺癌进行新辅助治疗。入组T＞1.5cm，N0-3M0患者，TALA常规剂量为１mg（中度肾功能损伤0.75mg），每日一次口服。完成24周新辅助治疗后进行手术。主要研究终点为独立中心评估（ICR）的病理完全缓解率（pCR），次要研究终点为研究者评估（INV）的pCR以及残余肿瘤负荷（RCB）。可评估人群包括接受至少80％TALA剂量并完成乳腺手术可评估的pCR患者，同时加上部分在评估pCR前进展的患者。ITT人群包括所有接受至少一次TALA的患者。

研究结果：61例ITT人群中，48例符合可评估人群。所有患者均为三阴性乳腺癌。其中Ⅰ期20例，Ⅱ期27例，Ⅲ期14例。平均年龄44.6岁，平均治疗时长23.3周，平均总体相关剂量强度为84.5％（ITT人群）。

可评估人群和ITT人群的pCR和RCB如下图所示。可评估人群pCR by ICR vs ITT人群pCR by ICR：22（45.8%） 95%CI：32.0～60.6 vs 30（49.2） 95%CI：36.7～61.6。

10例（16.4%）患者因疾病进展停止研究治疗。1例患者因为新冠疫情限制停止治疗。2例患者因为其他原因提早手术退出研究。9例患者接受药物的剂量＜80%。98.4%患者报告治疗相关不良反应：1级27.9%，2级23%，3级45.9%，4级1.6%。其中最严重的是乏力、恶心和脱发。

研究结论：TALA单药作为具有BRCA胚系突变的HER2-乳腺癌的新辅助治疗方案，其pCR率与蒽环紫杉联合方案pCR率相当，且耐受性良好。

NEOTALA是第一个将PARP抑制剂Talazoparib单药用于新辅助治疗胚系BRCA1/2突变的早期HER2-乳腺癌的Ⅱ期研究。目前在晚期乳腺癌治疗方面获批上市的PARP抑制剂有两个：Olaparib和Talazoparib，均明显改善了晚期转移性乳腺癌的PFS，但在新辅助治疗领域内还没有大型成功研究的报道。本研究大胆地将Talazoparib用于乳腺癌新辅助化疗，同时采用单药治疗，尽管设计为单臂研究，但更凸显了该药独特的机制和作用，避免受到其他联合用药的影响，十分具有创新性。主要研究终点pCR为45.8%，达到了预设的标准。该研究的公布丰富了BRCA突变乳腺癌的治疗手段，尤其对于三阴性乳腺癌治疗模式的变革，其深远意义更值得我们思考。

三阴性乳腺癌作为乳腺癌中预后最差、治疗手段最少的亚型一直面临着患者担忧、医者无奈的局面。既往对于三阴性乳腺癌的治疗主要依靠化疗。因此，联合化疗、剂量密集化疗等手段均被常规应用。尤其在新辅助治疗中，我们看到基本所有的方案均集中在紫杉+蒽环或者紫杉+卡铂，甚至紫杉+卡铂+蒽环+环磷酰胺四药联合的强势方案。即便是在将免疫抑制剂成功应用于三阴性新辅助化疗的Keynote522和IMpassion031研究中，也是在强化疗基础上添加PD-1/PD-L1抑制剂。NEOTALA将精准理念体现在新辅助阶段，针对BRCA突变人群，利用PARP抑制剂的“合成致死”效应，在无化疗帮辅下，单药pCR 达到45.8%，很好地显现了抑制肿瘤细胞的价值，挑战了三阴性乳腺癌化疗强攻猛打的新辅助治疗模式。

PARP抑制剂+BRCA基因突变构成我们所说的“合成致死”，因此，PARP抑制剂应运而生，成为新的癌症靶向治疗药物。在乳腺癌治疗领域，我们看到OlympiAD研究和EMBRACA研究在BRCA突变HER2-晚期乳腺癌治疗中的相继成功，分别促成了Olaparib和Talazoparib的获批上市。而目前更多的研究已经在辅助治疗以及新辅助治疗阶段接踵开展。随着OlympiAⅢ期辅助研究、NEOTALAⅡ期新辅助研究等的相继成功，PARP抑制剂在BRCA突变乳腺癌人群中的应用必将向早期患者人群推进。NEOTALA研究作为一个单臂Ⅱ期研究，展示了令人惊叹的单药效果，但其结论仍需进一步Ⅲ期研究的证实。同时，pCR的改善，需要预后的检验。因此，PARP真正全面进入BRCA突变乳腺癌全领域治疗，尚需时日。

NEOTALA研究中Talazoparib单药45.8%的pCR率显然是振奋人心的，同时也会让我们不禁思考，PRAP抑制剂加上免疫抑制剂用于BRCA突变乳腺癌新辅助治疗是否有珠联璧合的作用？对于肿瘤完全消退的患者，是否继续应用PARP抑制剂？应用时长是多久？常规术后辅助化疗是否存在豁免或者降阶梯的可能？这种理念既往在三阴性乳腺癌中似乎比较难以实现，但在HER2+及HR+乳腺癌中却常常被讨论到。当然，从NEOTALA的数据中我们不能获知这方面的信息，我们也并不知道NEOTALA研究团队后续是否有进一步的临床研究。但从基因层面确定精准的乳腺癌亚型，继而选择针对性的药物治疗，再根据药物治疗的疗效进行后续量身定做的个体化治疗方案应该是一种有增有减的考量。相信随着审慎设计的更多新辅助、辅助临床方案的推出，我们会看到BRCA突变乳腺癌治疗的进一步优化。