这是单中心、回顾性大样本研究，结果显示，对于接受基于免疫药物治疗的肝胆肿瘤患者，较低的CNVs水平与较长的中位无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）显著相关，而在未接受免疫治疗的患者中CNVs水平与PFS、OS无相关性，因此检测CNVs可提前识别有望从免疫治疗中长期获益的患者人群。

本研究共从北京协和医院开展的两项临床研究中筛选出187例符合下列条件的肝胆肿瘤患者：①经病理学检查确诊肝胆肿瘤，或影像学检查确诊肝细胞癌；②体力活动状态评分（ECOG PS）0～2分；③预期寿命至少为3个月。研究纳入了三个队列，43例接受PD-1抑制剂+仑伐替尼联合治疗的患者为队列1，作为建立检测血浆cfDNA中DNVs水平预测模型的建模队列；108例接受基于PD-1抑制剂免疫治疗的患者为队列2；36例未接受免疫治疗的患者为队列3，后两个队列作为预测模型的验证队列。

根据对患者血样进行的二代测序（NGS）结果，评价患者的cfDNA和血细胞基因突变特征，如突变频率较高的基因、肿瘤突变负荷（TMB）、基因组拷贝数不稳定性（CNI）等，以30例患者数据作为探索集（Discovery Set）、13例数据作为验证集（Validation Set），患者接受治疗前的基因突变情况如图1所示。

基于探索集30例患者血浆cfDNA中CNVs水平，研究团队通过LASSO降维的方式选取8个基因（CALR、NR4A3、IDH2、IGF1R、ETV6、STAT3、NF2和CTCF）建立基于CNVs的风险评分，以风险评分15.68作为免疫联合治疗后低风险与高风险的Cut-off值，验证集13例患者中，高于该Cut-off值患者的中位OS为10.37个月，低于该值患者的中位OS尚未达到（P=0.11），风险评分在不同时间点对建模队列患者生存时间预测的曲线下面积（AUC）为0.847～0.908（见图2）；全部43例患者（探索集+验证集）中，CNV风险评分低患者的中位PFS为6.17个月，中位OS未达到，均显著优于风险评分高的患者（中位PFS为2.60个月，中位OS为6.5个月）。

在验证队列2（患者接受基于免疫检查点抑制剂联合治疗队列）中，CNV风险评分低患者的中位PFS为6.2个月，显著优于评分高患者的3.03个月（HR=0.61，P=0.021）；两组患者中位OS分别为20.90个月和9.80个月（HR=0.50，P=0.015），均提示CNV风险评分低患者预后相对较好（见图3）；而在验证队列3（未接受免疫治疗）中，CNV风险评分与患者PFS、OS无显著相关性。结合重要的临床参数进行Cox多因素回归分析后仍提示CNV风险评分是患者OS的独立预测因子。

对患者治疗后应答情况进行的分析显示，在建模队列1中CNV风险评分低的患者，有53%可达到持久临床获益，显著高于风险评分高患者的12%（P=0.004），CNV风险评分低患者的疾病控制率（DCR，即PR+SD）为74%，高于风险评分高患者的48%（P=0.093）；验证队列2中存在相似的应答状况差异，风险评分低患者有64%可达到DCB，显著高于风险评分高患者的37%（P=0.005），两组DCR分别为85%和63%（P=0.011），详细风险评分与患者疗效应答的情况见图4。

CNV风险评分较高患者的肿瘤，还呈现TMB、CNI水平较高，肿瘤直径大的特点，提示恶性程度相对较高，解释了患者相对较差的预后。

综上所述，研究团队指出检测血浆cfDNA中CNV的风险评分，可作为预测肝胆肿瘤免疫治疗效果，指导个体化免疫联合治疗的生物标志物。