RET是一个重要的新兴靶点，西达斯-西奈癌症医院肿瘤内科主任Karen L. Reckamp分析了RET抑制剂治疗NSCLC的研究进展。
在过去的20年里，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方法不断发展，靶向治疗使肿瘤携带驱动基因突变的患者的生存期得到了改善。RET是一个重要的新兴靶点，西达斯-西奈癌症医院肿瘤内科主任Karen L. Reckamp分析了RET抑制剂治疗NSCLC的研究进展。
西达斯-西奈癌症医院肿瘤内科主任Karen L. Reckamp
2012年首次在肺癌中发现RET原癌基因，RET融合发生在1%~2%的非鳞状NSCLC患者中，这些患者主要是年轻的、有轻度或无吸烟史的患者。1NSCLC患者中发现了多种RET融合伙伴，包括KIF5B、CCDC6、EML4和NCOA42-5，共突变很常见。6-7RET融合也被认为是EGFR突变和ALK重排的非小细胞肺癌患者对TKI治疗耐药的潜在机制。9
RET靶向药物的研究结果
多靶点TKIs在RET变异NSCLC患者中开展了研究，然而这些TKI的缓解率仅达到中等程度，缓解持续时间有限，毒性也较为显著。10随后，特异性RET抑制剂被研发出来，为晚期RET基因重排的NSCLC患者带来很大的希望。
Selpercatinib是FDA批准的第一个特异性RET-TKI。I/II期LIBRETTO-001试验评估了selpercatinib对RET驱动型癌症患者的疗效，并证明了不同selpercatinib剂量的有效性以及selpercatinib在不同RET融合型患者中都有显著疗效。11接受RET靶向治疗的NSCLC患者包括105例既往接受过含铂双药化疗的晚期患者和39例初治患者。12经治RET融合NSCLC患者组的客观缓解率（ORR）为64%（95% CI: 54%-73%），且无论既往治疗线数、是否接受免疫检查点抑制治疗或多靶点TKI治疗，均可从selpercatinib治疗中获益；中位缓解持续时间（DoR）为17.5个月，中位无进展生存期（PFS）为16.5个月。初治患者组的ORR为85%（95% CI: 70%-94%），在随访7.4个月和9.2个月时，中位DoR和PFS均未达到。38例中枢神经系统（CNS）转移患者中有11例有可测量的病变，颅内客观缓解率为91%。最常见的3级或4级不良事件是高血压、转氨酶升高、低钠血症和淋巴细胞减少；30%患者需要减少剂量，而2%患者由于毒性而停用selpercatinib。
Pralsetinib（普拉替尼）是另一种选择性RET- TKI，在RET融合型NSCLC中的研究结果令人印象深刻。ARROW试验是一项I/II期研究，评估了pralsetinib在RET融合肿瘤患者中的作用。13更新的结果显示，80例之前接受治疗的患者的ORR为61%（95% CI: 50-72%），26例未接受过治疗的患者的ORR为73%（95% CI:52%-88%）。无论RET融合基因型、患者既往是否接受免疫检查点抑制剂治疗，患者均可观察到治疗反应。14在整体NSCLC患者中，中位DoR尚未达到。所有的特异性RET抑制剂的毒性相似。ARROW试验中最常见的不良事件（3级及以上）包括中性粒细胞减少、高血压和贫血。
2020年5月，FDA批准selpercatinib用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC成年患者。2020年9月，FDA加速批准pralsetinib治疗转移性RET融合阳性NSCLC患者。这些RET抑制剂已经改变了RET融合型NSCLC的治疗前景，并取代了化疗方案，成为RET变异NSCLC患者的一线治疗方法。
耐药突变和下一代RET抑制剂
临床前研究和早期临床报告中报道了多重耐药突变。小分子多靶点药物卡博替尼（cabozantinib）可诱导一种看门人(gatekeeper)突变，即V804L耐药突变，而多靶点TKI vandetinib和选择性RET抑制剂可诱导溶剂前沿突变（G810A/S）。15-16TPX-0046是一种选择性的下一代RET/SRC抑制剂，与selpercatinib和prasetinib在结构上存在差异，可使耐药突变细胞的细胞生长受到抑制17，预计将开展20项临床研究。
现在，RET已经成为有获批靶向疗法的NSCLC驱动基因，晚期NSCLC患者确诊时应检测RET靶点。
参考文献
1. Wang R， Hu H， Pan Y， et al. RET fusions define a unique molecular and clinicopathologic subtype of non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2012;30（35）:4352-4359.
2. Kohno T， Ichikawa H， Totoki Y， et al. KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. Nature Med. 2012;18（3）:375-377.
3. Drilon A， Hu ZI， Lai GGY， Tan DSW. Targeting RET-driven cancers: lessons from evolving preclinical and clinical landscapes. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15（3）:151-167.
4. Li F， Feng Y， Fang R， et al. Identification of RET gene fusion by exon array analyses in "pan-negative" lung cancer from never smokers. Cell Res. 2012;22（5）:928-931.
5. Takeuchi K， Soda M， Togashi Y， et al. RET， ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nature Med. 2012;18（3）:378-381.
6. Rich TA， Reckamp KL， Chae YK， et al. Analysis of cell-free DNA from 32，989 advanced cancers reveals novel co-occurring activating RET alterations and oncogenic signaling pathway aberrations. Clin Cancer Res. 2019;25（19）:5832-5842.
7. Kato S， Subbiah V， Marchlik E， Elkin SK， Carter JL， Kurzrock R. RET aberrations in diverse cancers: next-generation sequencing of 4，871 patients. Clin Cancer Res. 2017;23（8）:1988-1997.
8. Piotrowska Z， Isozaki H， Lennerz JK， et al. Landscape of acquired resistance to osimertinib in EGFR-mutant NSCLC and clinical validation of combined EGFR and RET inhibition with osimertinib and BLU-667 for acquired RET fusion. Cancer Discovery. 2018;8（12）:1529-1539.
9. McCoach CE， Le AT， Gowan K， et al. Resistance mechanisms to targeted therapies in ROS1（+） and ALK（+） non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2018;24（14）:3334-3347.
10. Gautschi O， Milia J， Filleron T， et al. Targeting RET in patients with RET-rearranged lung cancers: results from the global， multicenter RET registry. J Clin Oncol. 2017;35（13）:1403-1410.
11. Drilon AE， Subbiah V， Oxnard GR， et al. A phase 1 study of LOXO-292， a potent and highly selective RET inhibitor， in patients with RET-altered cancers. J Clin Oncol. 2018;36（15）（suppl）:102.
12. Drilon A， Oxnard GR， Tan DSW， et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer. NEJM. 2020;383（9）:813-824.
13. Gainor JF， Lee DH， Curigliano G， et al. Clinical activity and tolerability of BLU-667， a highly potent and selective RET inhibitor， in patients （pts） with advanced RET-fusion+ non-small cell lung cancer （NSCLC）. J Clin Oncol. 2019;37（15）（suppl）. Abstract 9008.
14. Gainor JF， Curigliano G， Kim DW， et al. Registrational dataset from the phase I/II ARROW trial of pralsetinib （BLU-667） in patients with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer （NSCLC）. J Clin Oncol. 2020;38. Abstract 9515.
15. Terzyan SS， Shen T， Liu X， et al. Structural basis of resistance of mutant RET protein-tyrosine kinase to its inhibitors nintedanib and vandetanib. J Biol Chem. 2019;294（27）:10428-10437.
16. Solomon BJ， Tan L， Lin JJ， et al. RET solvent front mutations mediate acquired resistance to selective RET inhibition in RET-driven malignancies. J Thor Oncol. 2020;15（4）:541-549.
17. Drilon A， Rogers E， Zhai D， et al. TPX-0046 is a novel and potent RET/SRC inhibitor for RET-driven cancers. Ann Oncol. 2019;30. Abstract.
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