近年来，胰腺腺癌（PAC）治疗方面的进展使各阶段患者的总生存（OS）得到很大改善[1]。然而，尽管治疗是以治愈为目的，但大多数患者仍会复发。更好地理解复发模式以及减轻局部、区域和远处复发的策略将有助于尽可能延长OS。人们越来越认识到局部复发是一个与OS持续时间的改善相关的重要因素[2]。对于局部可手术治疗的PAC患者，由于令人无法接受的阳性切缘率和淋巴结阳性率，以及较高的局部和早期远处转移的发生率，外科首选策略正迅速失去其吸引力。
尽管近期的辅助治疗试验——尤其是PRODIGE试验——报道了可观的中位OS率，但是无法常规耐受mFOLFIRINOX辅助治疗使得这些数据在临床上并非与所有患者相关，而是只有生理适应性良好的患者或许才会有OS的获益。任何依赖于辅助和/或“三明治疗法”进行系统治疗（伴或不伴放疗）的治疗范式都不能确保任何辅助治疗系统地进行。威斯康辛医学院外科、放射肿瘤学、精准医学领域的八位教授，在William A. Hall教授的主持下，对这些复杂的问题以及放疗相关的争议性话题进行了探讨。
前期手术+辅助治疗的患者的预后
Dr. Beth A. Erickson：前期手术与更高的早期远处复发风险以及不能完成所有术后辅助治疗的风险相关。这一发现在多项前瞻性Ⅲ期临床试验是一致的。例如，JASPAC-01试验中，接受前期手术治疗的患者随机分配接受S-1化疗或吉西他滨辅助治疗（表1）[3]，吉西他滨组和S-1组的5年无复发生存率分别为16.7%和33%，完成治疗前，吉西他滨组和S-1组中止辅助治疗的患者比例分别为42%和28%[3]。ESPAC-4试验中，患者先接受手术治疗然后随机接受吉西他滨辅助治疗或吉西他滨+卡培他滨[4]，吉西他滨组的5年无复发生存率为11%，吉西他滨+卡培他滨组为18%[4]。同样，在吉西他滨+卡培他滨组中，46%的患者在完成治疗前停止治疗。最近，PRODIGE试验随机分配患者术后接受辅助mFOLFIRINOX化疗或吉西他滨化疗。mFOLFIRINOX组的3年无病生存率（DFS）为39.7%，吉西他滨组为21.4%[5]。同样，mFOLFIRINOX组和吉西他滨组分别有33.6%和21.0%的患者在完成治疗前中止了辅助治疗。鉴于这些较低的治疗完成率，对于PAC，试图在手术切除后联合强有力的化疗策略是注定失败的。重要的是，所有的辅助试验只招募了那些术后恢复良好的患者，并没有横断面影像上的疾病早期复发的证据。所有其他接受手术的患者都被排除在研究登记和分析之外。这些因素极大地限制了将这些结果应用于新诊断的胰腺癌患者。
表1. 近期的胰腺癌试验
新辅助治疗作为当前PAC治疗标准的依据
Dr. Ben George：已有多项PAC新辅助治疗的前瞻性试验开展[6-11]。这些已发表的试验大多是单臂和单中心研究。最近，多机构试验的出现进一步说明了新辅助治疗的益处[11，12]。最近报道的PREOPANC试验随机分配患者进行术前化疗和放疗或先期手术[11]，该本试验证明术前化疗和放疗并没有改善OS，但与显著改善DFS和局部无失败生存相关。Ⅱ/Ⅲ期Prep02-JSAP-05临床试验随机分配364例患者接受前期手术和辅助化疗或新辅助化疗（吉西他滨和S-1）[12]。该试验结果显示，应用新辅助化疗可提高OS（36.7个月 vs. 26.6个月）[12]。最近公布的Ⅱ期ESPAC-5F 临床试验也为新辅助治疗提供了支持，再次证明了新辅助治疗具有显著的OS优势[13]。新辅助治疗策略的一个重要原则是，在术前的肿瘤再分期时，患者往往显示出注定会发生远处转移，这些患者将不会接受手术，而这对治疗并无益处。因此，对于所有阶段的PAC，包括可切除的、临界可切除的和局部进展期的PAC，有强有力的理由将新辅助治疗纳入治疗策略。
纳入新辅助放疗的依据
Dr. Mandana Kamgar：对于PAC患者，放射治疗是一个重要的考虑。关于新辅助放射治疗策略有多项前瞻性报道。几乎所有发表的PAC患者的新辅助Ⅱ期经验都包括常规或适度地低分割放疗[7，8，10，11，14-16]。值得注意的是，在这些已发表的试验中所使用的放疗方案并不一致，但几乎没有一项试验应用体部立体定向放疗（SBRT）。这一点值得思考，因为最近的前瞻性Ⅱ期临床试验（Alliance A021501）突然转向使用SBRT作为新辅助方案。的确，SBRT用于可切除PAC患者的新辅助治疗仍缺乏良好的研究证据。A021501试验在多样化的实践环境中——例如，美国国家癌症研究所的国家临床试验网络——是一个特例[9]。然而，并不是所有的“放疗”都是相同的，而且正如A021501试验中所用的SBRT，可能是一个错误的选择。理想的放射治疗的类型和剂量需要进一步的前瞻性随机评估。
Dr. Kathleen K. Christians：最近，有一些不对可切除PAC进行放疗的前瞻性试验[17]。SWOG S1505和Prep02-JSAP-05试验是最近的两项评估单纯新辅助治疗的大规模临床试验[12，17]。长期的局部复发事件必须在随访中得到仔细观察。随着生存期的增加（更有效的系统治疗），更多的患者将生存足够长的时间来经历局部复发[18]。在Prep02-JSAP-05研究中，超过25%的单独接受新辅助化疗（不包括放疗）的患者出现局部复发[12]。SWOG S1505试验未明确报道局部复发事件；然而，值得注意的是，与历史对照相比，DFS和OS率是适中的[17]。考虑到切缘阳性、局部复发和较差的OS率，不进行放疗仍然是PAC管理的一个令人困惑之点。此外，在系统化疗的基础上加上放疗的发病率非常低[19]。当然，最佳的放射治疗方式仍属未知。也可能有最适合放疗的胰腺癌亚型；这还有待研究和理解[20]。重要的是要认识到，放射治疗是一种非常具有异质性的方式，根据本机构的经验，不同的放射治疗方式，其疗效和毒性有很大的不同。这些放射治疗方案的质量的差异影响OS，特别是PAC患者的OS[21]。
PAC中的精准肿瘤学
Dr. Callisia N. Clarke：最近PAC的治疗取得了相当大的进展。PAC精准医疗的潜在好处已经显现。POLO试验确定了PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗在BRCA种系突变和铂敏感疾病患者中的作用[22]。然而，在BRCA/PALB2胚系突变的患者中，吉西他滨+顺铂联合化疗的基础上加用另一种PARP抑制剂velipalp并不能提高客观缓解率，提示PAC的精准治疗需要进一步改进[23]。另一个实现转移性PAC精确系统治疗的大规模尝试是“了解你的肿瘤（Know Your Tumor program）”计划。接受与体细胞突变相匹配的靶向治疗的患者具有更优的OS[24]。虽然这项结果激动人心，但这种策略仅使少数PAC患者（<3%）的受益[25，26]。利用消融技术，如针对转移灶的立体定向消融放疗（SABR）治疗寡转移性PAC，是针对选定患者进行未来探索的另一种有前景的策略[27]。消融和实时磁共振引导下的放射治疗在PAC中具有前景，但需要进一步的前瞻性研究和改进[28-30]。
未来方向
Dr. Douglas B. Evans：在许多胃肠道肿瘤中，新辅助治疗已被视为首选的治疗方法，临床试验一直关注如何使这种方法更加优化。最好的例子可能是直肠腺癌，许多Ⅲ期试验已经探索了直肠腺癌新辅助治疗的最佳排列。现在是时候考虑在PAC上进行这种转变了。我们必须努力更好地了解如何优化这种恶性肿瘤的新辅助治疗。哪种化疗组合最佳？持续时间如何？不同的放射治疗策略是否有帮助？例如，是碳离子、FLASH、消融剂量、实时磁共振引导，还是新的放疗增敏方法？新辅助治疗后的最佳手术时机是什么？已有的生物标志物，例如CA19-9或分子亚型，是否可以作为预测生物标志物来确定理想的新辅助治疗策略?
Dr. Susan Tsai：这些都是在大型前瞻性临床试验中必须解决的问题。继续开展前瞻性试验异常关键。本研究所Mary Ann和Charles LaBahn胰腺癌项目正在进行两项前瞻性Ⅱ期试验，包括基于生化反应和临床反应的适应性新辅助策略（NCT03322995；研究PI：Susan Tsai），以及新辅助化疗后和术前两种不同放疗剂量策略的随机Ⅱ期试验（NCT03704662；研究PI：William A. Hall）。有了前瞻性试验的结果，关于PAC最佳新辅助治疗策略的问题就可以得到回答。在此之前，非临床试验治疗的可切除PAC患者应首先接受系统治疗，并应在手术切除前充分考虑放化疗[31]。
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