梁媛，马锐丨辽宁省肿瘤医院（中国医科大学肿瘤医院）  胸内二科

 

 

影帝尼古拉斯凯奇曾在电影《预见未来》中饰演能够预测未来的克里斯，令人印象深刻的经典场面就是克里斯靠着预见未来的特异功能带领全副武装的FBI指哪打哪，恐怖分子就像预先摆设好的肉靶子被打得落花流水，画面极其炫酷。而同样在抗肿瘤的战役中我们每一位研究者都憧憬着能拥有未卜先知的超能力，在肿瘤尚可治愈的阶段更早的发现肿瘤，使治疗窗口前移，及早进行个体化的精准干预，争取更多的治愈机会，为患者的长期生存带来更多的希望。

 

随着液体检测技术的发展，基于ctDNA检测技术的分子残留病灶（molecular residual disease，MRD）监控似乎真的成了肿瘤诊疗过程中的“先知”。当患者接受了根治性手术切除或经根治性治疗完全缓解之后，对患者进行ctDNA检测，基于ctDNA的检测结果判定是否存在分子层面上的残留病灶。MRD监测即通过对ctDNA的动态多次检测，为患者进行预后分析，帮助临床医生对患者进行更加个体化和精准的治疗。

 

近几年，晚期肺癌患者接受治疗（化疗、靶向治疗或免疫疗法）后，ctDNA是否清零已普遍被证实对患者的PFS具有预测能力。目前其应用已从晚期患者推进到早期患者进行围术期的MRD监控，以及推进到无症状人群进行早检早筛。

 

 

 

斯坦福大学的MaximilianDiehn教授团队在Cancer Discovery上发表的重要研究成果亦提示ctDNA在局限期肺癌患者中具有很强的预后作用，并且能够为术后是否应实施辅助治疗提供重要参考依据。

 

该研究纳入了40例经过根治性手术切除的I-III期肺癌患者及54例健康人群作为对照，采用基于肿瘤个体化的深度测序（cancer personalized profling by deep sequencing，CAPP-seq），分析了入组患者的255份ctDNA标本，动态监测37例治疗前ctDNA阳性肺癌患者的术后ctDNA变化。结果表明ctDNA检测阳性可早于约72%的影像学诊断的肿瘤复发，中位提前诊断时间为5.2个月。入组患者的227例患者的影像学报告中，无疾病复发组和需要鉴别诊断组分别有9份、60份报告有同期血浆检测ctDNA阳性，且均出现疾病复发。由此可见，ctDNA可以作为术后影像学检查之外有效的更早诊断手段。

 

此外，53%的ctDNA阳性患者对TKI或免疫抑制剂应答良好，通过分析所有ctDNA检测阳性的MRD患者，约有20%的患者本可通过早期口服TKI而延长生存获益，另约有33%的患者可接受免疫抑制剂的治疗等，却最终因无法早期检测肿瘤复发而失去了最佳治疗时机。研究认为，基于CAPP-seq的ctDNA可用于早期诊断分子残余肿瘤或肿瘤复发、在肿瘤负荷最低的时机及早进行个体化辅助治疗。

 

 

 

对于局晚期肺癌，PACIFIC研究已证实德瓦鲁单抗巩固治疗能够显著降低49%的疾病进展风险。然而，Diehn教授认为PFS曲线表明尽管一些患者通过免疫巩固治疗治愈，另一些患者在未经进一步治疗的情况下仍能通过CRT治愈，且最大的患者群体并未从巩固疗法中获益。

 

为了检验ctDNA是否能预测从免疫巩固治疗中获益的优势人群，Diehn团队对62例Ⅲ期NSCLC患者进行了回顾性研究：37例接受CRT而不进一步治疗，25例接受CRT后行免疫巩固治疗。结果表明，接受CRT治疗后ctDNA阴性的患者无论是否接受免疫巩固治疗都有更好的预后和相似的反应，提示这组患者不会从进一步的免疫治疗中获益。同时，在免疫治疗期间没有ctDNA反应的患者似乎也没有从持续治疗中获益，这表明他们已经产生了内在的耐药性。“最令人兴奋”的结果是在CRT后检测到ctDNA但在免疫治疗后ctDNA阴性的患者，是真正从免疫治疗中获益的人群。由此可见，我们可以利用ctDNA-MRD来确定可能从免疫巩固治疗中获益的优势人群，实现前所未有的个体化精准治疗。

 

 

另外，在鉴别免疫治疗“真假进展”方面，ctDNA再次发挥了其未卜先知的优势。

 

2018年JAMA oncology一篇研究纳入125例接受PD-1抑制剂治疗的晚期恶性黑色素瘤患者，其中29例患者在随访期内出现了疾病进展。其中，有9例继续治疗后出现肿瘤缩小达到客观缓解，属于假进展；另外20例，肿瘤不断进展，属于真进展。对这29例患者在治疗前、治疗开始12周内采集的数次外周血，均进行了ctDNA检测，并把结果分成“ctDNA缓解”型和“ctDNA进展”型两类。“ctDNA缓解”定义为初始ctDNA阴性或免疫治疗后ctDNA浓度下降10倍以上，反之，“ctDNA进展”定义为ctDNA浓度上升或下降的幅度不足10倍。研究发现，9例出现假进展的患者全部属于“ctDNA缓解”型。20例出现真进展的患者，18例属于“ctDNA进展”，2例属于“ctDNA缓解”型。 因此，用“ctDNA进展”型来预测真进展，灵敏度是90%，特异性为100%，准确度超90%。当然该研究结论，还需扩大样本量进一步证实。

 

尽管前期研究为我们展示了ctDNA应用的美好前景，但是欲让MRD监测和癌症早检更好的服务临床，如何提高其敏感性是亟待解决的问题。在现有的方法中， 增加覆盖的变异数量是在技术层面最容易实现，也是研究者正在共同努力的一个方向。TRACERx研究给了增加可观测事件可提高敏感性的直观证据。通过对单个信号的强度以及这种信号丰度进行二维分析发现，ctDNA甲基化综合表现非常突出。

 

此外，鉴于甲基化在肿瘤发生早期已有显著变异、变异位点数目丰富，以及变异多发生在特定区域适合靶向富集等特征，使其具备了成为ctDNA检测（尤其是早期患者）一个潜在的优良指标的可能性。燃石MEDAL研究通过探索甲基化与突变双维度的MRD应用中发现：基于甲基化和突变的ctDNA定量/清零显示了显著的一致性或相关性；在基线和随访中，基于突变的MRD与预后有很好的相关性；基于甲基化的MRD检测显示了更大的动态范围，可以进一步将基于突变划分的低风险患者归类为不同的风险亚群。

 

ctDNA-MRD就像是抗肿瘤治疗中能够预见未来的神秘代码，只有运用好手中的“超能力”才能步步为营，真正实现长期生存。预见未来？或可实现！当然，每一步的“先知”并不是无限次重复循环，正如电影的截尾，当你看见未来时，未来就发生了变化，如同函数的递归调用，对未来的改变也将是无限次，终究使未来进入了不可预知的状态...

 

 

参考文献

[1] Early Detection of Molecular Residual Disease inLocalized Lung Cancer by Circulating Tumor DNA Profiling. Cancer Discov，7(12); 1394-403.

[2] Circulating Tumor DNA Analysis to Assess Risk ofProgression after Long-term Response to PD-(L)1 Blockade in NSCLC. Clin CancerRes， 2020 Jun 15;26(12):2849-2858.

[3] Noninvasive EarlyIdentification of Therapeutic Benefit from Immune Checkpoint Inhibition. Cell， 2020Oct 15;183(2):363-376.

[4]Early Detection of Molecular Residual Disease in Localized Lung Cancer by Circulating Tumor DNA Profiling. CANCER DISCOVERY 2017.DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0716

 

专家简介

 

马  锐

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。

学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。

 

主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。

 

 

梁  媛

辽宁省肿瘤医院胸内二科 副主任医师，博士，硕士研究生导师。

辽宁省“百千万人才工程”万层次人才，沈阳市高级人才。中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会委员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会青年委员会委员，辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会青年学组青年委员，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心外聘专家。主持省部级课题3项，参与多项国家级、省市级重点研发项目，第一作者发表论文十余篇。