编者按：虽然既往不少研究（ROTG 0617）显示的长期跟踪结果显示，与标准剂量(60 Gy)相比，高剂量（每日分次给予74 Gy，延长总治疗时间）放疗联合同步化疗在安全性和疗效方面对患者并没有帮助，且可能使患者生存缩短[1]，但本次大会上在OA02.04和OA02.05中所报道的两项（RTOG1106/ACRIN-6697和PET-Boost）研究[2，3]试图使用更具选择性的方法来在放疗前或治疗中期使用FDG高摄取的代谢活性肿瘤体积作为指导进行放疗来观察患者是否能够最终获益。《肿瘤瞭望》特将相关研究和点评整理如下，以飨读者。

 

来自香港大学深圳医院和玛丽医院以及凯斯西储大学的Feng-Ming kong教授介绍了该项研究成果，她认为过去对III期NSCLC患者传统肺癌放疗方案一直是一种一刀切的方法；但在放疗治疗过程中肿瘤、患者和危及器官每周都会发生变化，因此在多中心环境下进行生物调强适形放射治疗是安全且可行的。

 

 

在这一探索性研究利用生物成像引导适应性放疗技术(BigART）用来靶向治疗那些同步接受化疗的III期NSCLC患者，既往这些患者在中期PET-CT中发现的耐药的侵袭肿瘤组织，由于受到正常组织耐受性的限制，无法进一步化疗，希望通过这一方法最终使得目标患者得的局部肿瘤控制。

 

 

该研究纳入了138例适合接受同步放化疗的III期患者。患者以1:2的比例被随机分配到60 Gy的标准组或自适应组。其中在自适应组的放疗前计划靶区(PTV)可降至50 Gy，放疗前临床靶区(CTV)需≥60 Gy，放疗期间CT-PTV≥70 Gy，放疗期间PET-PTV高达80 Gy。所有患者均在治疗中期进行了约40 Gy的FDG-PET，并在最后9次治疗期间递增了自适应放疗，所有治疗均分30天进行。主要研究终点为2年局部区域控制率。

 

这一研究结果显示与60 Gy标准组相比，自适应组的中位处方剂量为71 Gy(p<0.01)。自适应组的中位平均照射肺部剂量为17.9 Gy，而方案计划为20.0 Gy。其中两组之间的肿瘤大小和风险器官变化无显著差异。两组之间剂量体积分析的方案变化也无显著差异。尽管Dr.Kong教授指出两组的方案依从率均较低。在总体剂量体积分析中，标准治疗组中50%的患者和自适应治疗组32.4%的患者按照方案接受治疗。

 

≥3级或更严重的放疗相关AE在两组间无显著性差异：肺毒性（标准组5.3% vs. 适应性组6.9%）、食管炎(7.9%vs.3.8%)以及心脏毒性(2.6%vs.1.3%)，但自适应组的2级食管炎发生率在数值上更高(42.5%vs.31.0%)。

 

 

2年局部区域控制率上，标准治疗组的总体2年局部区域肿瘤无进展时间为27.5个月，而自适应组为28.4个月。研究中心报告的适应性组的射野内局部区域无进展率更好，2年时的差异为11%，对应的中位肿瘤剂量差异为11 Gy。2年时原发性肿瘤控制的差异为17%，有利于自适应组。

 

图1. PET-Boost研究：总生存期

 

 

结合RTOG617研究在ASTRO 2020大会上所展现的数据，利用BigART技术对于个体进行剂量优化，可增加正常组织保留，最终能够改善总生存期。

 

这是一项来自阿姆斯特丹荷兰癌症研究所的的研究，Saskia Cooke教授进行了汇报，在这项II期、随机研究中，该试验显示出了对于局晚期NSCLC患者的局部控制率的优异表现。

 

Dr.Cooke教授表示“从既往的研究中我们能观察到高剂量的放疗可能会预防局部复发，但仍不清楚应对肿瘤整体进行照射还是对于小部分（通常为耐药部分）照射会更加有效。”而PET-Boost研究则很好回答了这一问题。

 

这一研究纳入了107例II-III期NSCLC患者，然后随机分为两组，一组为低分割剂量递增组，并将原发肿瘤视作一个整体（a组），另一组则将原发肿瘤内部的高FDG-摄取区域（> 50% SUVmax；B组）作为一组。允许同步/序贯/不进行化疗。其中局部复发定义为原发肿瘤生长≥20%。区域复发的定义为CT扫描的射野内或射野外淋巴结阳性。

 

去年ESTRO 2020上报告了1年时无局部复发和总生存率的结果。在中心CT审查中，A组1年时无局部复发的比率为97%，B组为91%[6]）该研究入组自2010年4月起至2017年9月结束。由于入组缓慢，研究在纳入150例患者后提前关闭；107例被随机分配，但II期研究中未设计比较组，因此未报告p值。值得注意的是在本次研究中的大多数患者为男性(69%)，年龄为60岁左右，体能状态良好。大部分患者在确诊III期NSCLC时接受了以铂类药物为基础的同步化疗。

 

从研究结果来看两组中原发性肿瘤的大体肿瘤体积（GTV）均较大（A组为100cm3，B组为115cm3）。A组每次治疗的剂量为3.3 Gy，B组则为3.5 Gy。A组的总物理剂量为78Gy，B组为84Gy。

 

本次研究中位随访时间为12.6个月。在汇报中Dr.Cooke教授表示两个治疗组中，1年期的局部复发率都很低，而且控制得较为理想。对于A组患者而言，有12例在随访期间出现局部复发。2年时，11%局部复发，28%区域复发。而在B组中，15例患者发生局部复发。2年时，18%局部复发，约25%区域复发。除此之外，研究人员还观察到了首次复发的胸内部位。

 

图2. PET-Boost研究：首次复发的胸内位置

 

在本次研究的A组中，有18例胸内复发。3例局部复发，有8例区域射野内复发，6例区域射野外复发和8例新发肺部病变。在B组中，有19例胸内复发。4例区域射野内复发，6例区域射野外复发，4例局部复发和7例新发肺部病变。

 

最后Dr. Cooke教授表示，对于局部晚期NSCLC选择患者，针对原发肿瘤使用低分割剂量的放疗方案或是未来研究重要方向。

 

四川大学华西医院的卢铀教授讨论了这两篇摘要，他指出这两项研究的背景和假设相似，研究人员都提出了PET/CT的放疗前和放疗后原发灶SUVmax都可以预测NSCLC患者放疗的结果这一观点。

 

在RTOG 1106研究中，与对照组相比，研究人员没有发现自适应放疗对局部区域控制有显著益处(p=0.6585)。此外，适应性放疗对无进展生存期和总生存期也无显著获益。而另一项PET-Boost研究，由于未设计对照组、无法报告P值、入组缓慢限制了研究的患者数量等诸多因素也无法得出明确结论。

 

他认为“增加射野内辐射剂量很重要，但却不是唯一的因素，”理论上，生物有效剂量越高的放疗可以带来更好的局部控制。但在临床实践中，由于会危及正常器官的和放射耐受性，局晚期NSCLC患者仅通过增加剂量很难获得理想的肿瘤局部控制。

 

RTOG 0617并未针对高FDG-摄取区域，但该试验在检验较高的74 Gy剂量与标准60 Gy剂量时得出了否定结论。结果显示，对于局部晚期NSCLC患者，同步放化疗时采用较高的剂量对患者生存并无获益。

 

随着研究人员追求提高局部晚期疾病治愈率的目标，他们应该考虑其他生物学预测指标，如PD-L1的表达。在之前的PACIFIC研究中，免疫检查点抑制剂巩固治疗改善了局部控制和总生存期。[5，6]在3年生存期更新时，度伐利尤单抗与安慰剂相比的生存期差异在1年时为8%，2年时为11%，3年时为13.5%，在PD-L1表达较高的患者中观察到更大的获益。卢教授认为，除了PET的高FDG摄取和PD-L1的表达，ctDNA也可能作为预测局部晚期NSCLC患者的免疫治疗获益情况的效价指标之一。

 

参考文献

1.Bradley JD， Hu C， Komaki RR， et al. Long-term results of NRG Oncology RTOG 0617: standard-versus high-dose chemoradiotherapy with or without cetuximab for unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol.2020;38:706-714.

2.Randomized Phase II Trial (RTOG1106) on Midtreatment PET/CT Guided Adaptive Radiotherapy in Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Presented at: 2020 World Conference on Lung Cancer Singapore. January 28-31， 2021.OA02.04.

3.Local， Regional and Pulmonary Failures in the Randomised PET-Boost Trial for NSCLC Patients. Presented at: 2020 World Conference on Lung Cancer Singapore. January 28-31， 2021.OA02.05.

4.Lalezari F， Lambrecht M， Lewensohn R， et al. The PET-boos trial: isotoxic homogeneous or FDG-directed dose escalation in stage II-III NSCLC. Abstract OC-0609. Presented at ESTRO; November 30， 2020.

5.Antonia SJ， Villegas A， Daniel D， et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small cell lung cancer. N Engl J Med. 2017;377:1919-1929.

6.Gray JE， Villegas A， Daniel D， et al. Three-year overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC—update from PACIFIC. Journal of Thoracic Oncology. 2019;doi:10.1016/j/jtho.2019.10.002