Megan Daly

加州大学戴维斯分校健康学院

 

III期NRG 0617比较标准剂量和高剂量放化疗+/-西妥昔单抗(C225)用于治疗无法切除的III期非小细胞肺癌，强调了心脏剂量在放疗后前2年内对死亡率的影响。与标准剂量60 Gy相比，剂量增加到74 Gy导致OS下降，而添加C225对患者没有任何益处。随后的NRG 0617亚组分析显示心脏剂量和生存期之间有很强的线性关系，接受5 Gy (V5)和30 Gy (V30)的全心放疗剂量与OS高度相关。1

 

随后，研究人员开展研究试图证实和完善这种关系。几项大型数据集事后分析探索了心脏剂量、心脏事件和OS之间的关联。Wang等人2开展了一些综合分析，分析对象是6项前瞻性试验中接受剂量升级胸部放疗的127例LA-NSCLC患者。中位随访8.8年，研究人员发现放疗的平均心脏剂量与有症状的心脏事件(如心包积液、急性冠状动脉综合征、心包炎、严重心律失常和心力衰竭)的发生相关，且在多变量分析中（考虑了基线心脏状态）仍具有显著性。然而，心脏剂量与OS无关。

 

几个研究小组已经探索了特定心脏亚结构的剂量是否能预测心脏事件或OS。上述Wang等人3的研究在127名患者中探索了剂量与心脏亚结构、心脏事件之间的关系。研究发现心包事件与全心、右心房和左心房的放疗剂量有关，但与左心室的放疗剂量无关；缺血事件与左心室和全心剂量有关。

 

Yegya-Raman等4回顾性分析了140例接受CRT治疗的LA-NSCLC患者，分析了有症状的心脏事件的发生和患者生存。他们发现，全心、心室和左前降动脉的剂量与随后发生的充血性心力衰竭和急性冠状动脉综合征有关。

 

一些研究也检查了已存在的心脏病和心脏放疗之间的关系。Dess等5分析了来自4项前瞻性多中心试验的125例接受胸部放疗或CRT的患者。在多变量分析中，患者治疗前已存在心脏疾病与发生>级3级心脏事件显著相关(HR=2.96；95% CI:1.04~2.99)，也与平均心脏剂量相关。

 

Atkins等人6分析了748例接受胸部放疗治疗的LA-NSCLC患者，探讨了心脏剂量、主要心脏不良事件和全因死亡率之间的关系。研究发现，在没有冠心病病史的患者中，平均心脏剂量(按≤10 Gy与> 10 Gy分层)与全因死亡风险增加相关，但在已存在冠心病的患者中不存在这种关系。

 

采用先进的放疗技术，可在不降低肿瘤放疗范围或增加肺部剂量的情况下减少心脏剂量。调强放疗(IMRT)和容积调强弧形放疗(VMAT)可限制关键心脏区域的剂量(图1)。RTOG / NRG 0617的二次分析表明，IMRT相比三维适形放疗，可降低心脏剂量。7质子放疗也有望减少心脏剂量，随机III期试验RTOG / NRG 1308正在对质子放疗技术进行验证。

 

图1

 

总的来说，已发表的研究大都证明，对于接受CRT治疗的LA-NSCLC患者，心脏剂量和心脏事件、生存之间存在相关性。然而，Zhang TW等人8开展的一项系统的回顾性研究未能识别出与OS相关的一致的剂量-体积参数。作者指出发表文献中可能存在的偏倚和多重检验，增加了I型错误的风险。

 

对于心脏剂量与心脏风险、OS的关系，未来需要开展更多预先设定研究终点、基于大型数据集、设计精良的研究。先进的放疗技术有望限制心脏剂量，但需要在前瞻性临床试验中进一步的评估。此外，心脏风险似乎随剂量呈线性增加，目前没有明确的“安全剂量”来指导临床实践。临床最佳实践方法仍然可行：完全覆盖肿瘤靶区且达到治疗剂量，同时采用先进的放疗技术，使心脏放疗剂量最小化。

 

参考文献

1. Bradley JD， Paulus R， Komaki R， et al. Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer (RTOG 0617): a randomised， two-by-two factorial phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(2):187-199.

2. Wang K， Eblan MJ， Deal AM， et al. Cardiac Toxicity After Radiotherapy for Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer: Pooled Analysis of Dose-Escalation Trials Delivering 70 to 90 Gy. J Clin Oncol. 2017;35(13):1387-1394.

3. Wang K， Pearlstein KA， Patchett ND， et al. Heart dosimetric analysis of three types of cardiac toxicity in patients treated on dose-escalation trials for Stage III non-small-cell lung cancer. Radiother Oncol. 2017;125(2):293-300.

4. Yegya-Raman N， Wang K， Kim S， et al. Dosimetric Predictors of Symptomatic Cardiac Events After Conventional-Dose Chemoradiation Therapy for Inoperable NSCLC. J Thorac Oncol. 2018;13(10):1508-1518.

5. Dess RT， Sun Y， Matuszak MM， et al. Cardiac Events After Radiation Therapy: Combined Analysis of Prospective Multicenter Trials for Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(13):1395-1402.

6. Atkins KM， Rawal B， Chaunzwa TL， et al. Cardiac Radiation Dose， Cardiac Disease， and Mortality in Patients With Lung Cancer. J Am Coll Cardiol. 2019;73(23):2976-2987.

7. Chun SG， Hu C， Choy H， et al. Impact of Intensity-Modulated Radiation Therapy Technique for Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Secondary Analysis of the NRG Oncology RTOG 0617 Randomized Clinical Trial. J Clin Oncol. 2017;35(1):56-62.

8. Zhang TW， Snir J， Boldt RG， et al. Is the Importance of Heart Dose Overstated in the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer A Systematic Review of the Literature. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;104(3):582-589.