目前国际指南推荐肺癌患者应检测的靶点包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、MET、RET和HER2等。首先，我们介绍经典少见突变ROS1、BRAF和MET领域的新进展。

 

ROS1突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率约为1%~2%。ROS1 突变一般与其他驱动基因不共存，ALK和ROS1酪氨酸激酶域有高度同源性。第一代ALK抑制剂克唑替尼在治疗ROS1阳性的NSCLC中有着明显的效果，但克唑替尼难以穿过血脑屏障，对脑部的疗效有限。塞瑞替尼治疗ROS1重排晚期NSCLC脑转移患者，总体颅内ORR为25%，颅内DCR达63%。1今年ROS1通路的成果不多，Entrectinib（恩曲替尼）在ROS阳性NSCLC中显示出持久的疗效及安全性。

 

Entrectinib治疗ROS1阳性NSCLC：Entrectinib是一款针对ALK、NTRK及ROS1的多靶点药物，ROS1阳性非小细胞肺癌的适应证去年已获FDA批准，2019年12月《柳叶刀·肿瘤学》发表的I期ALKA-372-001、I期STARTRK-1 及II期STARTRK-2的汇总分析结果显示，Entrectinib治疗ROS1融合患者的ORR为77%，中位DoR 24.6个月，中位PFS为19个月；2020 ESMO会议发表的结果显示，在ROS1+的队列中，既往接受过治疗和未接受过治疗的患者，ORR分别为64.4%%和71.7%。2

 

 

BRAF基因最常见的突变位点为BRAF V600E，约占BRAF突变的50%。对于BRAF V600突变患者，化疗及免疫治疗的疗效有限，双靶治疗疗效最佳，达拉非尼+曲美替尼（D+T）成为目前最佳治疗选择，获NCCN指南优先推荐，CSCO指南III级推荐。NCCN指南的其他推荐包括：维莫非尼、达拉菲尼单药。

 

D+T治疗BRAFV600突变NSCLC：《柳叶刀·肿瘤学》于2016年和2017年分别发表了两篇II期BRF113928研究的文献，证明达拉非尼+曲美替尼在一线和后线治疗的良好疗效。2020 ASCO更新了BRF113928研究D+T联合方案在初治和经治BRAFV600突变患者的OS，初治和经治患者的mOS分别为17.3和18.2个月。D+T方案的常见不良反应（30%）包括发热（56%）、恶心（49%）、周围水肿（38%）、呕吐（41%）、腹泻（37%）、食欲下降（33%）、皮肤干燥（38%）和咳嗽（31%）。3

 

新型双靶方案：2020 ESMO报道了BRAF抑制剂LXH254联合ERK抑制剂LTT462治疗晚期/转移性KRAS或BRAF突变NSCLC的1b期剂量爬坡试验，这种新型双靶方案对经典BRAF突变(V600E)和非经典BRAF突变的NSCLC均显示初步疗效。4

 

 

 

c-MET 通路异常激活主要包括 MET 14 号外显子跳跃突变、MET 扩增和 MET 蛋白过表达等。MET exon14跳跃突变种类极多，跨越多个功能位点，且通常合并其他基因扩增或共突变。化疗和免疫治疗均未能满足MET 14外显子跳跃突变患者的治疗需求。

 

Tepotinib治疗MET Ex14跳突NSCLC：今年3月，Tepotinib在日本获批上市，这项获批基于Tepotinib治疗晚期MET Ex14突变NSCLC的II期VISION研究结果。2020年9月NEJM刊登的VISION数据显示，独立评审委员会评估的合并活检组的缓解率为46%，中位缓解持续时间为11.1个月。液体活检组66例患者的缓解率为48%；组织活检组60例患者为50%。5

 

Capmatinib治疗MET Ex14跳突NSCLC：Capmatinib（卡马替尼）已获NCCN指南优先推荐，目前已在美国、日本上市。2020NEJM杂志刊登的结果显示：GEOMETRY mono-1研究中Capmatinib在初治患者的ORR为68%，2/3线ORR为41%，既往接受免疫治疗的人群，Capmatinib对MET Ex14跳突的NSCLC后线治疗似乎更有效；Co-mutation genes，TMB和PD-L1等生物标志物均不能解释患者对Capmatinib疗效反应的差异，确切机制仍需进一步探索。6-7

 

Savolitinib治疗MET Ex14跳突NSCLC：Savolitinib（沃利替尼）治疗晚期NSCLC METex14突变的II期临床研究中，一线、2线及后线的ORR分别为54%和46%，DCR分别为96%和92%。Savolitinib已在国内提交上市申请。8

 

此外，Capmatinib对于原发性MET扩增患者显示出初步疗效，初治和经治患者的ORR分别为29%和40%。I期剂量爬坡研究显示，Sym015对MET扩增患者展现初步疗效，或可增加治疗选择。几项探索性研究发现，EGFR抑制剂联合MET抑制剂可逆转EGFR抑制剂耐药。

 

 

 

EGFR exon 20ins（EGFR外显子 20插入）突变是最常见的EGFR罕见突变。2019 ASCO报道显示EGFR和cMET双特异性抗体JNJ-372在EGFR 外显子20插入突变肺癌中有一定疗效。TAK-788是一种口服EGFR / HER2抑制剂，今年更新了研究数据。

 

TAK-788治疗EGFR 外显子插入突变NSCLC：2020 ESMO会议上，TAK-788治疗经治难治性局部晚期或转移性EGFR外显子20插入突变NSCLC的I/II期研究数据更新，ORR为43%，mPFS 7.7个月，其安全性与其他EGFR TKI基本一致。92020年4月TAK-788获FDA突破性疗法认定。

 

HER2活化突变在肺癌中的发生率为2%，最常见为insYVMA。既往治疗药物（达可替尼、阿法替尼、来那替尼）对于HER2突变或扩增NSCLC患者的ORR仅为12%-21%，疗效有限。

 

吡咯替尼治疗HER2突变NSCLC：2020年7月，《临床肿瘤学杂志》（JCO）公布了吡咯替尼后线治疗HER2突变NSCLC患者疗效及安全性的II期单臂研究结果，IRC评估的ORR为30%，DCR为85%，中位PFS为6.9个月，中位OS为14.4个月。10

 

DS-8201治疗HER2突变NSCLC：I期研究中ADC药物DS-8201治疗HER2突变型转移性NSCLC患者，ORR达72.7%。2020 ASCO摘要9504报道了II期DESTINY-Lung01试验的中期分析结果，ORR为61.9%。11

 

 

 

RET基因在肿瘤患者中的活化机制主要包括两种：RET融合和RET突变。2020年FDA批准上市的RET抑制剂有Selpercatinib（LOXO-292）和Pralsetinib（BLU-667）。

 

BLU-667治疗晚期RET融合NSCLC：Pralsetinib的获批基于ARROW试验。2020 ASCO公布的ARROW研究数据显示，无论RET融合基因型或既往治疗方案如何，Pralsetinib治疗RET融合的晚期NSCLC患者可快速取得有效且持久的临床活性，总体ORR为65%，一线ORR为73%，后线ORR为61%，且每日口服给药患者耐受性良好。12

 

LOXO-292治疗RET重排NSCLC：2020年8月，I/II期LIBRETTO-001研究发表于NEJM：Selpercatinib在既往接受含铂化疗和初治RET融合阳性NSCLC患者中的ORR分别为64%和85%。13

 

 

未来已来，针对更多少见靶点的研究正在进行中，2021年又将会有哪些First-in-Class新药获批，我们拭目以待。HER2、KRAS和PIK3CA突变均是NSCLC的不良预后因子，这三个领域的研究可谓是小荷才露尖尖角，初步临床研究结果均有望成为下一个被突破的靶点。

 

 

晚期非小细胞肺癌的治疗格局

 

 

 

 

ROS1阳性：恩曲替尼显示出持久的疗效及安全性；

 

BRAF V600E：达拉非尼+曲美替尼成为目前最佳治疗选择，获NCCN指南优先推荐，CSCO指南III级推荐；

 

MET ex14跳突：Capmatinib获NCCN指南优先推荐，目前已在美国、日本上市；Tepotinib在日本获批上市，Savolitinib国内提交上市申请；

 

未来已来：HER2、KRAS和PIK3CA突变均是NSCLC的不良预后因子；初步临床研究结果均有望成为下一个被突破的靶点。越来越多新的技术应用在肿瘤治疗。

 

参考文献

1. Lim SM， et al. J Clin Oncol. 2017 May 18:JCO2016713701. [Epub ahead of print]

2. Liu S.， et al. 2020 ESMO 540P

3. 2020 ASCO 9593，P359

4. Wolf et al. 2020 ESMO 1387P

5. Paik PK， et al. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):931-943， Xiuning Le et al. 2020 ASCO abstract 9556.

6. Wolf J， et al. 2020 NEJM.

7.  Vansteenkiste JF.， et al. 2020 ESMO 1285P.

8. Lu S et al. 2020 ASCO Abstract 9519

9. 1261MO- Updated Results From a Phase i/Ii Study Of Mobocertinib (Tak-788) In Nsclc With Egfr Exon 20 Insertions (Exon20ins

10. Caicun Zhou，et al.JCO 2020 38:24，2753-2761

11. Smit EF， et al. 2020 ASCO Abstract 9504.

12. Gainor JF， et al. 2020 ASCO Abstract 9515.

13. Drilon A ， et al.N Engl J Med 2020; 383:813-824.

 

专家简介

 

金波教授

中国医科大学附属第一医院  肿瘤内科 副主任，教授

中国老年学学会肿瘤专业委员会肺癌分委会常委

中国老年学学会肿瘤专业委员会姑息与康复分委会常委

CSCO血管靶向委员会委员

CSCO神经系统肿瘤专委会委员

CSCO心脏病学专委会常委

中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员

中国医学教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委

北京肿瘤防治研究会肺癌专业委员会副主任委员

北京肿瘤防治研究会免疫专业委员会副主任委员

JCO中文版肺癌专刊编委