梁媛，马锐丨辽宁省肿瘤医院（中国医科大学肿瘤医院）  胸内二科

 

免疫时代的到来已让晚期癌症患者的生存率明显提高，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者5年生存率从5%提高到15%。而晚期NSCLC患者的OS获益想要实现最大化，优质的全程管理至关重要。对于两线治疗进展的晚期NSCLC，临床方案的选择一直是肿瘤领域的难题。多线治疗失败后关于靶向和化疗再挑战的研究经验已较为成熟，而作用机制截然不同的免疫治疗是否适合再挑战？由于机制较为复杂，目前多数为个案报道，研究较少，但2020年关于免疫再挑战研究的热度已逐渐攀升。

 

KEYNOTE-010研究在随访中发现，有14例曾接受过帕博利珠单抗治疗进展的患者再次接受该药治疗，近半数（6例，43%）仍能获得疾病缓解，5例（36%）达疾病稳定，研究截止时11例患者仍然存活，并未发现新的不良事件类型。这一数据提示帕博利珠单抗再次应用能使8成患者获疾病稳定，近5成患者达疾病缓解，并不需要特殊考虑安全性问题，为临床上免疫治疗的反复使用提供理论依据，也拉开了免疫治疗再挑战的序幕！

 

 

今年Lung Cancer杂志上一项研究分析了法国国家数据库中2015-2016年使用Nivolumab治疗的晚期NSCLC患者，共10452例，71%为男性，中位年龄为63.8±9.6年，44%为鳞癌。Nivolumab治疗中位持续时间为2.8个月，中位OS为11.5个月。其中再挑战(rechallenge)的定义为：超过3个周期未使用Nivolumab，后续治疗中又重新应用了免疫检查点抑制剂(ICIs)，且两款ICIs之间应接受过化疗，如果期间未接受化疗，称为再使用组(resumption组)。研究中，53.4%（n=5118）的患者在Nivolumab治疗失败后接受了后线治疗，29.6%(n=1517)的患者再次接受了PD-1抑制剂。再使用组(n=1127)和再挑战组(n=390)的OS分别为15.0个月和18.4个月。进一步对OS2进行COX分析，发现初次免疫治疗持续时间是唯一影响变量。恢复治疗组中，与持续时间＜3个月的患者相比，3-6个月和≥6个月的HR分别为0.56和0.19。再挑战组中，与＜3个月相比，3-6个月和≥6个月患者的OS2 HR分别为0.35和0.19。以上结果表明PD-1再使用/再挑战的疗效与初次使用PD-1的疗效密切相关，且两次免疫治疗期间穿插其他治疗方案对后续免疫治疗起到一定的增效作用。免疫再挑战的总生存数据虽然有限，但相比后线化疗，生存优势仍然显著。

 

既然免疫再挑战能够带来OS的再延长，那么切换不同ICIs是否能达到更好的治疗效果？今年日本一项研究就切换PD-1/PD-L1单抗进行免疫再挑战给出了答案。研究纳入17例晚期NSCLC患者，先后接受抗PD-1或抗PD-L1的免疫治疗，顺序上先PD-1后PD-L1共15人（88.2%）。在最初的ICIs治疗中，6例患者(35.3%)达到PR，9例患者(52.9%)达到SD，平均PFS为9.7月。停止治疗原因主要为疾病进展PD（58.9%）以及irAEs（41.1%）。免疫再挑战治疗后，1例(5.9%)再次达到PR，9例(52.9%)再次达到SD，中位PFS为4.0月。再挑战治疗停止的原因主要为疾病进展（70.6%）以及irAEs（17.6%），2例患者持续接受治疗至观察期结束。之后在15例治疗终止的患者中，有4例接受了第三次ICI再挑战，结果均为PD。这17例接受再挑战患者的中位OS达到了31个月。在10例患者中，第一次治疗期间发生的irAEs在第二次治疗期间仍有复发的经历，复发的irAEs主要包括皮疹、甲状腺功能减退、肺炎、腹泻和输液反应。

 

2020年Yang等关于免疫再挑战的系统综述中纳入22项前瞻性研究共1865名患者。对于抗CTLA-4疾病进展后，3项研究评估了抗CTLA-4再挑战的疗效，ORR为12~23%，DCR为48.4~67.7%，mOS为12个月，3级irAEs发生率为5.9-25%；4项研究评估了抗PD-1再挑战，ORR为22~36%，DCR为40~64%，mOS为13.4~20.6个月，3级irAEs发生率<10%。对于抗PD-(L)1疾病进展后，13项研究评估了抗PD-(L)1再挑战，ORR为5~53%，DCR为38~83%，mOS为13.9个月，其中单用抗PD-(L)1组3级irAEs发生率为0~15%，联合用药组较高(0~64%)；2项研究评估了抗CTLA-4再挑战，ORR为0~22.4%，DCR为50~72%，mOS为4~21个月，3级irAEs发生率为26-61%。以上结果提示免疫再挑战疗效肯定，安全性可耐受，但仍需进一步的前瞻性试验来探索更成熟的治疗策略，并确定优势人群。

 

 

既往报道提示，大概18%-42%的患者在重启因irAE中断的免疫治疗后可能发生相同的AE。免疫再挑战的安全性可谓“在哪里跌倒，就在哪里躺好！”

 

2020年JAMA上发表了一篇迄今为止最大规模的关于免疫治疗irAE停药后再挑战安全性分析的回顾性研究：研究团队提取了52年来130多个世卫组织成员国的2000多万份irAE相关病例。因irAE停药，经对症治疗后再次接受相同免疫治疗的患者中，约30%会出现与之前相同的irAE，结肠炎、肝炎和肺炎的复发率更高，而肾上腺功能障碍的复发率低于其他irAEs；PD-1/L1单药、CTLA-4单药、联合治疗的再挑战，再发生irAE的概率分别为28.6%、47.7%和43.5%；免疫治疗再挑战后，各种类型的irAE平均发病时间相似，但发生严重irAE的比例更高（87.3% vs. 85.1%），致死率更低（10.5% vs. 11.7%）。

 

除此之外，NCCN指南2020年V1版对关于irAE停药后再次使用免疫治疗做了如下推荐，主要原则坚持密切随访，监测复发症状，对于既往发生重度irAE或重复发生irAE的ICIs应永久停止使用。

 

 

 

日本一项研究回顾性分析了11例晚期NSCLC患者使用PD-1再挑战的疗效，这些患者既往都用过O药后疾病进展，再使用K/O药治疗。结果显示，ORR为27%，DCR为45%，中位PFS为2.7个月。研究发现，既往对O药有效的5例患者，有4例在PD-1再挑战时都有疗效，提示既往有效可能是再挑战的获益人群。另外，研究中既往O药治疗出现irAE的患者中有67%（4/6）达到DCR，再挑战的5例出现irAE患者中有60%（3/5）出现DCR，说明irAE可能也是PD-1再挑战的预测因素。此外，研究者还分析了患者PD-1治疗间隔时间与再挑战疗效的关系。结果发现，再挑战有效的患者两次PD-1治疗的间隔时间更短，为1.6个月，无效的患者为4.7个月。这个结果可能与免疫治疗的作用机制有关。

 

除此之外，ICIs不同耐药模式的分层分析，比如快速进展、缓慢进展或有效后再进展的耐药机制肯定不同，治疗策略必然也不同；不同免疫微环境的分层分析，比如获得性免疫耐受型（TIL+，PD-L1+）、免疫无反应型（TIL-，PD-L1-）、原发诱导表达型（TIL-，PD-L1+）、其他通道逃逸型（TIL+，PD-L1-）等本身对初始免疫治疗应答不同，再挑战策略也必然不同。

 

介于既往靶向治疗再挑战的经验，我们清楚免疫再挑战不能盲目，再活检阐明耐药机制将为下一步克服免疫治疗耐药提供重要线索。免疫耐药机制复杂，免疫逃逸通路TIM3、LAG3、JAK2突变、β2MG突变、CDK4通路的基因变异、抗抗体的耐药等多种耐药机制实属冰山一角。基于对免疫治疗耐药机制的了解指导进一步治疗策略，包括：将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，提高内源性T细胞的功能，体外扩增肿瘤浸润淋巴细胞以及具有临床和临床前理论基础的联合治疗策略，如免疫治疗联合抗血管靶向、免疫联合放疗、免疫联合放疗等联合治疗策略。

 

2020ASCO一项来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC)的专家学者公布的关于NSCLC中PD-1抑制剂获得性耐药的研究结果表明，获得性耐药模式最常见的是寡进展（56%[79/141]）而非系统性进展（28%[39/141]），部分患者死亡时无影像学进展（16%[23/141]）。对于获得性耐药导致的寡进展，采用局部治疗联合免疫可以明显提高生存率。

 

目前在研关于免疫再挑战治疗模式的探索多为II期研究，主要包括两大类：①免疫联合模式：PD-1单抗联合化疗、PD-1单抗联合放疗、PD-1单抗联合抗靶向治疗、PD-1单抗联合LAG-3抗体、PD-1单抗联合CTLA-4抗体、PD-L1单抗联合CPI-444（A2aR的抑制剂）、PD-1单抗联合ALT-803（IL-15复合物）、PD-1单抗联合CMP-001（TLR99）、PD-1单抗联合Sitravatinib（RTK抑制剂）、PD-1单抗联合ONCOS-102（溶瘤腺病毒）等。②更换另一免疫通路的药物：PD-1耐药后更换PD-L1单抗、更换CTLA-4抗体或者双免联合、新药Siglec-15蛋白抑制剂等。

 

 

免疫治疗作用机制特别，耐药机制则更为复杂，且本身治疗转归包含假性进展、混合反应、爆发进展等诸多特殊效应，再挑战治疗模式及潜在获益人群的探索有待大样本前瞻性的研究数据进一步佐证，仍需审慎而为之。

 

参考文献

1. Herbst RS， Garon EB， Kim DW et al. J Clin Oncol. 2020 Feb 20:JCO1902446. doi: 10.1200/JCO.19.02446.

2. Levraa MG， Cottéc FE， Corre R，et al.Immunotherapy rechallenge after nivolumab treatment in advanced non small cell lung cancer in the real-world setting: A national data base analysis. Lung Cancer ，140(2020):99-106.

3. Shingo Kitagawa ，Taiki Hakozaki ，Rui Kitadai，et al.Switching administration of anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies as immune checkpoint inhibitor rechallenge in individuals with advanced non-small cell lung cancer: Case series and literature review. Thorac Cancer，2020 Jul;11(7):1927-1933.

4. Yang KL， Li JR ，Sun Z，et al. Retreatment with immune checkpoint inhibitors in solid tumors: a systematic review.Ther Adv Med Oncol，2020， Vol. 12: 1-18.

5. Simonaggio A，Michot JM，Voisin AL，et al.Evaluation of Readministration of Immune Checkpoint Inhibitors After Immune-Related Adverse Events in Patients With Cancer.JAMA Oncol，2019 Jun 6;5(9):1310-1317.

 

专家简介

 

马  锐

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。

学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。

主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。

 

梁  媛

辽宁省肿瘤医院胸内二科 副主任医师，博士，主要研究方向为肺癌的发病机制及分子靶向治疗。辽宁省“百千万人才工程”万层次人才，沈阳市高级人才，中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会委员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会青年委员会委员，辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会青年学组青年委员，辽宁省免疫学会会员。主持省部级课题3项，参与多项国家级、省市级重点研发项目，第一作者发表论文十余篇。