胰腺癌是一种少见的恶性肿瘤，虽仅占所有癌症病例的2%~3%，却是7%的癌症死亡的罪魁祸首。2020年美国估计将有57 600例胰腺癌新病例，这种疾病现在是仅次于肺癌和结肠癌的第三大癌症死亡原因[1]。据估计，到2030年，胰腺癌将超过结肠癌，成为第二大致死原因。胰腺癌唯一的根治方法是手术切除，但大多数患者在发病时就已无法切除或发生转移[1]。因此，系统性治疗对大多数患者是必要的选择。本文对当前转移性胰腺癌的治疗选择进行介绍，并展望了有前景的研究。

 

对于适合积极治疗的转移性胰腺癌患者，有两种1类推荐的一线治疗方案。具有最强生存获益证据的方案是5-氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂（FOLFIRINOX）。在Ⅲ期PRODIGE试验中，对东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为1或更低的初治患者随机分配，给予FOLFIRINOX方案或吉西他滨单药治疗。中位总生存（OS）明显支持FOLFIRINOX方案（11.1个月 vs. 6.8个月；死亡的HR为0.57；P<0.001）。此外，FOLFIRINOX组的中位无进展生存期（PFS）更好（6.4个月 vs. 3.3个月；进展的HR为0.47；P<0.001）。虽然FOLFIRINOX与吉西他滨相比有更多的不良事件，但在后续的研究中，采用减少剂量强度和积极的支持治疗，包括常规的生长因子支持治疗，结果显示，FOLFIRINOX方案的耐受性得以改善。而且，尽管FOLFIRINOX方案毒性增加，但治疗6个月后患者的生活质量下降仅为31%，而吉西他滨组为66%[2]。

 

另一个1类推荐的化疗方案是吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇。Ⅲ期MPACT试验的数据比较了吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇与吉西他滨单药疗法在Karnofsky 功能状态评分≥70%的初治患者中的疗效。吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇组的OS改善（8.7个月 vs. 6.6个月；HR=0.72；P<0.0001）。联合治疗组的无进展生存期（PFS）、缓解率和CA 19-9的下降均较好。CA 19-9下降≥90%与更长的中位总生存相关（13.5个月 vs. 8.2个月；P<0.001）[3]。鉴于研究中采用的是Karnofsky 功能状态评分≥70%，因此，一些ECOG状态评分为2的患者可能适合接受这种联合治疗方案。

 

在这两种一线推荐中进行选择可能有点难。因为这两种方案从未在随机试验中进行头对头的比较。在讨论了治疗的风险、益处以及治疗支持条件后，治疗方法的选择最终取决于患者的偏好。对于功能状态好（ECOG 0~1）、共患病少的患者，无论是FOLFIRINOX方案还是吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇方案可能均适合。此外，接受FOLFIRINOX方案治疗的患者需要化疗端口和输液泵，而进行吉西他滨/ nabi -紫杉醇治疗则不需要这些。

 

虽然目前转移性胰腺癌的一线系统治疗推荐已经建立，但近年来后续治疗的格局已经发生变化，现在的重点是靶向治疗。最新的2020年ASCO转移性胰腺癌指南的建议，对于可能适合后续治疗的患者，需对可操作的基因改变进行早期检测[4]。胚系检测推荐用于评估BRCA1或BRCA2突变，而体细胞检测（肿瘤基因组测序）推荐用于评估神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合、高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR），以及可能被特定药物靶向的其他基因组改变。因此，一线和后线治疗方案的选择受遗传/基因组研究结果的影响。

 

BRCA1、BRCA2以及这两种基因的功能缺失突变与胰腺癌风险增加相关。大约4%~7%的胰腺癌患者发生胚系BRCA突变[5]。BRCA基因编码蛋白参与同源重组修复（HRR）。HRR功能异常的肿瘤细胞对PARP抑制更敏感，从而导致DNA损伤积累和肿瘤细胞死亡。奥拉帕尼（Olaparib）是一种PARP抑制剂，Ⅲ期POLO试验对奥拉帕利是否用于携带胚系BRCA1/BRCA2突变、一线铂类化疗至少4个月后没有进展的患者的维持治疗进行了评估，主要终点为无进展生存期（PFS）。结果显示，与安慰剂组相比，奥拉帕利组的PFS有所改善（中位PFS：7.4个月 vs. 3.8个月；疾病进展或死亡的HR为0.53；P=0.004）[5]。然而，46%的数据成熟时，研究并无OS获益的证据。接受一线铂类化疗的患者或可以继续一线方案或转向奥拉帕利维持治疗[5]。这一决定在很大程度上取决于主治医生的判断，如果含铂方案的毒性严重且/或限制铂类的使用，那么改用奥拉帕尼是最合理的。

 

对于任何一线化疗后病情进展的患者，包括有NTRK融合的肿瘤患者，可以用拉罗替尼（larotrectinib）或恩曲替尼治疗。每一种治疗方法的推荐都来自对携带这些突变的恶性肿瘤患者的多项试验的汇总分析。尽管NTRK基因融合在胰腺—胰腺外分泌肿瘤患者中仅占不到1%[6，7]，但缓解率很高，而且治疗通常具有很好的耐受性[8-10]。

 

检查点抑制剂的使用显著改善了实体的恶性肿瘤患者的临床结果。PD-1抑制剂帕博利珠单抗已被FDA批准用于MSI-H、dMMR和组织肿瘤突变负荷≥10且在一线治疗后进展的胰腺癌患者[11-13]。尽管并无随机临床试验证明胰腺癌患者应用帕博利珠单抗比其他已批准的治疗方案有更佳的生存期，但在一线化疗后病情进展的许多肿瘤亚型患者中，包括在小队列的胰腺癌患者中，都看到了客观缓解率的改善[11-13]。肿瘤基因组测序可以找到实验性疗法的靶点。许多这样的临床试验正在进行中。

 

对于无任何可作用的基因或基因突变的患者，可通过后续的化疗进行治疗。化疗方案的选择受所使用的一线治疗方案、患者特性（例如，功能状态）、共存疾病情况、现有的促进更积极管理的社会支持系统等因素的影响。对于FOLFIRINOX方案治疗后出现进展的患者，可改用吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇方案治疗；而对于那些经过吉西他滨为基础的化疗方案治疗后疾病进展的患者，下一步可首选伊立替康脂质体联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗。来自Ⅲ期NAPOLI-1试验的数据显示，与纳米脂质体伊立替康或氟尿嘧啶+亚叶酸钙相比，患者的生存期约有2个月的改善（死亡的HR为0.67；95%CI：0.49~0.92；P=0.012）[14]。

 

虽然胰腺癌的系统性治疗领域已经从测序联合化疗发展到可能的二线靶向治疗，但仍需开展临床试验来寻找更好的治疗方法。有很多临床试验正在进行中，其中几项关键的研究进展如下：Ⅲ期AVENGER 500试验（NCT03504423）旨在确定FOLFIRINOX中添加靶向肿瘤线粒体三羧酸循环酶的药物devimistat （CPI-613）是否能够提高应答率和PFS。另一项一线研究是随机Ⅱ期试验（NCT03214250），旨在评估CD40激动性单克隆抗体APX005M与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇联合或不联合纳武单抗的疗效。在二线治疗中，TRYbeCA-1试验（NCT03665441）正在评估eryaspase联合或不联合化疗的疗效。Eryaspase以非必需的天门冬酰胺为靶点，可将L-天门冬酰胺酶包裹在供体来源的红细胞内。另一项有希望的二线治疗试验是Ⅱ期COMBAT/KEYNOTE-202研究，探讨CXC趋化因子受体4拮抗剂motixafortide （BL-8040）联合帕博利珠单抗联合化疗的效果（NCT02826486），主要结果为客观缓解率（ORR）。在来自NAPOLI-1试验、接受化疗的ⅡB期扩展队列患者中，ORR为32%，中位缓解持续时间为7.8个月[15]。OS数据尚未报道。上述这些试验有望在未来几年扩大胰腺癌的治疗选择。