近年来，免疫疗法为头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的治疗带来了转机。关键研究CheckMate-141首度证实了PD-1抑制剂二线治疗复发或转移性HNSCC的生存获益，纳武利尤单抗（O药）也凭借这一成果于2019年成为中国首个获批HNSCC适应症的免疫肿瘤疗法；今年的2020版CSCO头颈部肿瘤诊疗指南中，纳武利尤单抗更进一步，获得了复发转移性HNSCC二线治疗唯一专家I级推荐，成为了国内复发或转移性HNSCC二线治疗的新标准。

 

立足二线之余，免疫治疗在头颈部肿瘤领域的前沿探索并未止步。2020年，多项以纳武利尤单抗为基础的研究在头颈部肿瘤前线研究中取得突破：CheckMate-141研究一线治疗亚组两年随访数据公布，长期生存获益再次揭示了免疫治疗的 “长尾” 效应；两项新辅助治疗研究的成果发表，更是引发了临床医学界对于免疫疗法进一步向HNSCC前线治疗拓展应用的期待。

 

近日，借2020 CSCO（中国临床肿瘤学会）东方头颈肿瘤论坛，《肿瘤瞭望》邀请了湖南省肿瘤医院王伟教授对头颈肿瘤免疫治疗的最新进展进行了深入解读。

 

 

 

 

 

CheckMate-141研究中有76例患者接受一线治疗，定义为局部晚期接受含铂方案辅助治疗或初始治疗期间或治疗后进展为复发性或转移性HNSCC患者，占总体人群的21%（76/361）。76例患者2:1比例随机分组，接受纳武利尤单抗（3mg/kg，每2周一次静脉注射）或研究者选择的标准治疗（IC）。一线治疗亚组的2年随访数据在2020 CSCO年会上首次发布。

 

在一线治疗亚组中，纳武利尤单抗显著延长生存期，mOS延长至7.7个月， 标准治疗组为3.3个月（HR=0.56），与总体人群的生存获益一致，甚至HR数值更低（整体人群中OS的HR为0.68）。

 

最引人注目的数据当属纳武利尤单抗组的2年OS率，相比对照组增长至5倍以上，分别为20.4%和3.8%。相比该亚组一年随访数据（38.8% vs 15.4%），免疫治疗的优势进一步扩大。可见随着时间的延长，免疫组相比标准治疗组的生存优势越加明显，五分之一患者活过2年，再次体现了免疫疗法特有的“生存拖尾效应”。

 

CheckMate-141研究2年随访结果更新：一线治疗亚组的OS

 

一线治疗亚组中，纳武利尤单抗组和对照组的客观缓解率（ORR）分别为20%和11.5%，完全缓解率（CR）为6%和0%；相比标准治疗组十分有限的应答率，免疫组交出亮眼答卷。

 

此外，免疫疗法缓解持续时间长，应答更加持久。在一线治疗亚组，免疫组的中位缓解持续时间（DoR）还未达到(2.8-32.8+)，而对照组为8.1个月 (2.7+-11.3)。DoR主要反映了肿瘤缓解的深度及持续有效时间，获得肿瘤持久缓解患者的OS往往也会得到延长。

 

与CR/ORR和DoR获益相对应的是无进展生存（PFS）获益，纳武利尤单抗组和对照组的中位PFS数据相当；1年PFS率分别为17%和8%；2年PFS率分别为15%和0%。

 

如果一段时间内出现的终点事件较多，PFS曲线会相对陡峭；如果终点事件较少，则曲线更加平缓，如果一段时间内没有出现终点事件，曲线会呈现“平台期”。相比标准治疗组的PFS曲线阶梯式骤降，1年后很快与X轴交叉，纳武利尤单抗组1年后PFS曲线进入“平台期”，2年后仍有15%的患者无疾病进展，预示着从免疫治疗中获益的这部分患者，有望获得更长时间的生存期。对于具有长尾效应的药物，随访时间越长，治疗的获益能更好地显现。

 

CheckMate-141研究2年随访结果更新：一线治疗亚组的PFS

 

在两年随访过程中，未发现新的安全性问题。免疫组和对照组的任意级别TRAE发生率分别为69.4% vs. 72%，免疫组相比对照组的3-4级TRAE发生率更低，分别为26.5% vs 36%，且多数可控易管理。免疫组发生率≥10%的3-4级TRAEs为疲乏。

 

CheckMate-141研究2年随访结果更新：安全性

 

 

复发或转移性头颈部鳞癌的一线治疗通常是EGFR靶向药物联合铂类和氟尿嘧啶化疗。由于部分患者对副作用无法耐受，很多内科医生对“去化疗”充满期待。在一线治疗亚组中，纳武利尤单抗单药治疗可获得更长OS，且毒副反应发生率更低，有望成为高效、低毒的新选择。传统药物治疗只能使很小一部分患者获得2年生存，而一线治疗亚组的2年OS率超过了20%，可以预期经过3~4年随访后，仍然可能有一部分人群存活。此外，纳武利尤单抗组的应答率更高，CR率达6%也令人惊喜，治疗一年以后疾病持续缓解或得到控制的人群，长期获益应该是非常可观的。在安全性上，免疫相关不良反应（irAE）通常在用药的前6个月发生，后期新发严重irAE的概率大幅降低，医护人员通过不断积累irAE预防和管理经验，相信可以保障长期用药的安全性。

 

 

对于头颈部肿瘤而言，术前新辅助治疗可以增加根治性手术机会、减少术后复发转移，同时保护器官组织功能，因而具有很高的价值。2020年，有两项以纳武利尤单抗为基础的头颈部肿瘤免疫新辅助治疗研究发表结果，分别为免疫单药/免疫+免疫和免疫联合化疗，均初步表现出了值得期待的结果。本次采访，王伟教授也对这两项研究以及免疫疗法用于头颈部肿瘤新辅助治疗的前景给予了高度评价。

 

2020 ESMO年会报道了一项免疫新辅助治疗可切除HNSCC的I/II期IMCISION临床研究，32例HNSCC患者在术前接受纳武利尤单抗（第1、3周）联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（第1周）的双免疫联合治疗或纳武利尤单抗（第1、3周）单药免疫治疗，第4周行CT扫描评估，第5周进行手术。研究中，Ⅳ期和复发性HNSCC患者的比例占2/3。在可评估的29例患者中，纳武利尤单抗±伊匹木单抗用于新辅助治疗的研究结果如下：

 

IMCISION研究设计

 

31%（9例）患者达到 (接近)病理完全缓解（pCR），另有31%的达到了病理缓解（pR）；

 

随访14个月时，pCR患者的无复发生存率（RFS）达100%，明显好于pR患者；

 

安全性可管理，总体3-4级irAE发生率为38%，标准手术从未因irAE延迟。

 

IMCISION研究结果

 

 

IMCISION试验采用了纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗的方案，在可切除的头颈鳞癌中诱导治疗，研究纳入的都是非常晚期的患者。短期随访后，观察到31%的pCR，随访14个月，这部分pCR的患者都达到了无复发生存，这是一个非常令人鼓舞的结果。纳武利尤单抗单药及联合伊匹木单抗术前新辅助治疗头颈部鳞癌的安全性、可行性及有效性得到初步验证。

 

未来，如果能进一步扩大样本量，或者该研究结果在Ⅲ期临床研究中进一步证实，积累更强的循证医学证据，免疫新辅助治疗将迎来一片曙光，期待有更多这样的临床研究结果公布。

 

另一项纳武利尤单抗联合卡铂和紫杉醇作为HPV(-)可切除局部晚期头颈癌的新辅助治疗II期研究也于ESMO年会首次发表了结果，这一研究探索了纳武利尤单抗联合化疗（卡铂和紫杉醇），共有32例患者接受新辅助方案并进行手术切除，无患者进展或阳性切缘，HPV(-) 患者有24例，HPV不明但口腔HPV(-)的患者有2例。在排除HPV(+)队列后，研究仍达到主要终点，在HPV(-)队列的研究结果如下：

 

研究设计

 

HPV(-)患者的原发肿瘤完全缓解率（pCR）率达42%(11/26)；

 

HPV(-)患者原发肿瘤的主要病理缓解率（MPR）或病理完全缓解率（pCR）率达65%(17/26)；

 

手术时重复CT检查显示，无患者进展，26例患者均进行了手术，所有切缘均阴性；

 

纳武利尤单抗联合卡铂/紫杉醇的耐受性良好。

 

 

这项纳武利尤单抗联合化疗用于新辅助治疗的研究，思路类似将既往III期研究中一线免疫联合化疗前移到新辅助治疗领域，目的是通过化疗尽快控制病情的基础上，使用免疫抑制剂起到协同作用。这种巧妙的设计，使得免疫新辅助治疗获得了更高的pCR率，达到42%，而且具有良好的安全性。虽然这项新辅助研究针对HPV阴性患者进行分析，CheckMate-141已经证明HPV状态不影响单药免疫治疗的OS获益，期待免疫联合化疗的新辅助研究在更广泛样本的HNSCC患者中开展。

 

总之，免疫治疗的原理主要是通过通过激活人体免疫系统，利用免疫功能对抗肿瘤，理论上免疫疗法在越早阶段用疗效会更好。这两项新辅助免疫治疗研究非常符合现在免疫治疗的研发趋势。根据目前的研究发现，我们有理由相信免疫新辅助在可切除HNSCC患者中的前景是光明的，期待更多高级别循证证据的积累。HNSCC的免疫新辅助治疗应采用免疫单药、双免疫、免疫联合化疗、免疫联合放疗还是免疫联合抗血管药物，值得进一步探索。

 

近几年，纳武利尤单抗等免疫治疗药物突破了头颈部鳞癌数十年未有新药出现的困境。随着免疫联合治疗在一线、二线以及新辅助治疗的研究不断开展，有望为HNSCC患者带来更加丰富的治疗选择，这也对肿瘤医生和科室的诊疗水平提出更高要求。MDT团队的各科医生应紧跟HNSCC诊疗进展和格局变化，将最先进的免疫治疗模式纳入科室协作，特别是要做好irAE的MDT管理，以病人为中心，从不同角度为患者纾难解困，力求为中国头颈部鳞癌患者提供最大的治疗获益。