根据JAMA Oncology上发表的一项回顾性队列研究结果，新发糖尿病伴体重减轻似乎与胰腺癌风险显著增加相关，这提示在一般人群中这一人群可能是胰腺癌的高危人群，对其早期检测的策略是有利的。

 

该研究试图确定在一般人群中，糖尿病持续时间与近期体重变化和胰腺癌风险之间是否存在关联。研究人员分析了护士健康研究中的112 818例女性(平均年龄59.4岁)和卫生专业人员随访研究中的46 207例男性(平均年龄64.7岁)的数据。根据研究参与者的自述或对参与者死亡进行随访来确定胰腺癌的发病情况，并通过其近亲报告、美国邮政服务或国家死亡索引进行验证。

 

在研究人群中，研究人员在450万人年的随访中确认了1116例胰腺癌。结果显示，与无糖尿病患者相比，新发糖尿病患者经年龄调整后的胰腺癌HR为2.97 (95%CI：2.31~3.82)，而在长期糖尿病患者中，经年龄调整的胰腺癌HR为2.16 (95%CI：1.78~2.6)。体重减轻1~4磅、5~8磅的糖尿病患者，其经年龄校正后的胰腺癌HR分别为1.33、1.92。而体重减轻1~8磅（91例/10万人年）、8磅以上（164例/10万人年）的新发糖尿病患者中，发生胰腺癌的HR分别为3.61、6.75。

 

布朗大学沃伦·阿尔珀特医学院的医学助理教授、Lifespan癌症研究所/罗德岛医院/米瑞安医院的血液学家和肿瘤学家Alexander Raufi博士撰文综述了胰腺癌靶向治疗的进展。我们对胰腺癌生物学的理解正在迅速发展。通过对基因组学、蛋白质组学、代谢组学以及对肿瘤免疫微环境的深入分析，人们已经发现了新的治疗靶点，并对这些靶点进行试验。预计2030年，胰腺癌将成为癌症相关死亡的第二大原因，而这些创新治疗策略的出现正可谓恰逢其时。

 

文章指出，几十年，胰腺癌治疗进展有限。自20世纪90年代中期吉西他滨被批准用于治疗晚期胰腺癌以来，人们一直在大力研究以吉西他滨为基础的联合治疗方法。直至2015年，FDA批准5-FU、亚叶酸钙和脂质体伊立替康的联合方案用于胰腺癌的二线治疗。然而，即便如此，转移性胰腺癌的平均预期寿命仍不到1年。有了下一代测序技术，人们现在可以快速且经济地识别肿瘤的基因组变化，并有可能将其与越来越多的靶向疗法相匹配。一项名为“了解您的肿瘤（Know Your Tumor，KYT）”的回顾性分析结果显示，与使用标准疗法的患者相比，应用靶向药物治疗具有可诉性突变的患者，其OS有所改善。

 

胰腺癌患者中，从精准药物导向治疗中获益最大的人群包括那些在DNA损伤反应途径中存在突变的患者。PARP抑制剂已成为BRCA突变胰腺癌的有效治疗选择。这些药物通过抑制PARP，可阻止DNA单链断裂的细胞修复，进而退化为双链断裂。基于POLO试验结果，PARP抑制剂奥拉帕利已获得FDA批准，用于成人有害或疑似有害的胚系BRCA突变转移性胰腺癌的维持治疗。此外，在其他靶标上，例如：BRAF突变、KRAS、Ras-Raf-MEK-ERK途径，也有相应的研究进展。

 

随着精准引导的新型靶向制剂的不断增多，胰腺癌患者的前景正从“山穷水复”转向“柳暗花明”，尽管仍有很多工作要做。

 

对于最常见的胰腺癌——胰腺导管腺癌，血液检测能够使其处于早期阶段时就能发现它，同时能帮助医生准确地判断患者病情，并指导他们进行适当的治疗。宾夕法尼亚大学发表于Clin Cancer Res的一项多学科研究发现，在盲法研究中，一种被称为液体活检的检测方法比任何其他已知的生物标志物都更能准确地检测疾病；在疾病分期方面，这种方法也比单独使用成像技术更准确。

 

研究中，来自佩雷尔曼医学院、艾布拉姆森癌症中心和工程与应用科学学院的研究团队开发了一种血液检测来筛选一组生物标志物，而非单独的一种标志物。这些生物标志物包括已知与胰腺导管癌相关的糖类抗原19-9（CA19-9）和KRAS突变量。在47例患者（20例胰腺导管癌，27例无癌症受试者）中组成的盲法测试组中，该血液检测方法在疾病分期方面的准确率为92%，超过了最著名的生物标志物CA19-9（准确率为89%）。随后，研究人员使用25例影像学检查没有转移性疾病的患者的样本，宾夕法尼亚大学检测法在确定疾病分期方面的准确率为84%，明显高于单纯的影像学检查（准确率为64%）。

 

2020年6月，NantKwest和ImmunityBio合作启动了一项评估化疗免疫疗法治疗转移性或局部进展期胰腺癌的有效性和安全性的Ⅱ期试验——QUILT-88试验。

 

QUILT-88试验是一项随机、双队列、开放标签试验，旨在评估包括PD-L1肿瘤靶向自然杀伤细胞（PD-L1 t-haNK）+白细胞介素-15超级激动剂N-803 (ImmunityBio) +标准化疗的方案对比单纯的标准化疗方案作为一线或者二线治疗局部进展期/转移性胰腺癌的效果。

 

PD-L1-t-haNK是一种新的基于自然杀伤细胞的免疫肿瘤疗法。临床前研究显示，这种有针对性的下一代疗法已被证明可以显著提高对癌细胞的杀伤能力，提高总体应答率，并有潜力用于实体肿瘤的治疗。而基于自然杀伤细胞的疗法单独应用或与N-803联用也显示了对晚期默克尔细胞癌的疗效。

 

此次的QUILT-88试验将在A、B两个队列独立评估治疗方案、一线、二线及以后的维持治疗，每个队列都设有试验组和对照组，每个队列计划入组268例患者。研究主要目的是比较PFS的疗效。次要终点包括安全性以及包括ORR、完全缓解率、缓解持续时间、疾病控制率和OS在内的其他疗效指标。

 

根据发表于Journal of National Cancer Institute的一项研究，胰腺癌早期诊断率的增加可能是由于早期发现和诊断技术的改进。

 

研究人员使用SEER数据库收集了2004~2016年的数据，以检查新诊断胰腺癌的分期、诊断年龄和生存期的趋势。研究结果显示，诊断为ⅠA期胰腺癌患者的平均年龄比高分期胰腺癌患者的平均年龄小6岁左右（61.4岁 vs. 67.5岁）。研究期间，ⅠA期患者的平均诊断年龄下降了3.5岁， ⅠB期患者的平均诊断年龄下降了5.5岁。然而，对于晚期胰腺癌患者，平均诊断年龄增加了0.6~1.4岁。与高分期胰腺癌患者相比，ⅠA期胰腺癌患者更可能是女性（52.6% vs. 48.6%）、已婚（67.3% vs. 57.2%）、生活在城市（91.7% vs. 88.7%）和有保险（OR=2.45; 95%CI：1.96~3.06）；黑人的比例较低（10.2% vs. 12.5%），其他非白人的比例较高（11.9% vs. 8.4%）。ⅠA期胰腺癌的5年OS从2004年的44.7%提高到2012年的83.7%。研究人员还观察到，ⅠA期胰腺癌患者10年OS也有很大改善。

 

发表于《柳叶刀肿瘤学》（Lancet Oncology）上的一项回顾性研究结果显示，与标准化疗相比，精准药物疗法显著延长胰腺癌患者的生存期。

 

胰腺癌行动网络的“了解你的肿瘤（Know Your Tumor，KYT）”项目使来自美国各地的胰腺癌患者能够接受多组分析，以提供基于分子的个体化治疗选择和临床试验建议。

 

研究人员回顾性分析了1856例KYT项目中的患者，以确定分子匹配治疗是否比非匹配治疗延长OS。研究主要终点为从胰腺癌诊断到死亡的中位OS。

 

在KYT项目登记的1082份活检样本中，研究人员确认了282份（26%）具有可诉性分子突变。在677例可获得治疗结果的患者中，有189例有可诉性分子。中位随访383天。结果显示，接受匹配治疗的具有可诉性分子突变的患者（n=46）比接受非匹配治疗的患者（n=143）实现了更长的中位OS（2.58年 vs. 1.51年；HR=0.42）；接受匹配治疗的患者比488例没有发生可诉性分子突变的患者获得更长的OS（2.58年 vs. 1.32年；HR=0.34）。而接受非匹配治疗的患者和未发生可诉性分子突变的患者中位OS则无显著差异（HR=0.82）。

 

美国石溪大学Renaissance医学院的研究人员开发出一种可延长转移性胰腺癌患者OS的酶靶向药物——CPI-613。石溪大学癌症中心胃肠病学肿瘤学团队的内科肿瘤学专家Minsig Choi博士对这种药物及相关研究进行了介绍，他指出，即将开展的一项Ⅲ期临床试验——AVENGER 500试验，将对CPI-613联合改良的FOLFIRINOX进行评估。

 

在纳入18例转移性胰腺癌患者的Ⅰ期研究中，CPI-613联合化疗对比化疗的中位OS为20个月 vs. 11个月，客观缓解率为61% vs. 32%，78%的患者取得了临床获益。

 

CPI-613靶向特定癌细胞中肿瘤细胞增殖和存活所必需的过程——线粒体三羧酸（TCA）周期。这种药物是一种脂酸类似物和酶辅助因子，在代谢的几个中心过程中发挥作用，“欺骗”癌细胞，使其相信自己有足够的能量。打断这种能量反馈机制会导致癌细胞饿死。CPI-613对TCA周期的干扰也显著增加了癌细胞对多种化疗药物的敏感性，包括FOLFIRINOX。这种协同作用使得CPI-613与低剂量的一般毒性药物联合使用具有较高的疗效，不良事件较少。与CPI-613联合治疗可以显著改善转移性胰腺癌患者的预后。

 

文献来源

1.Yuan C， et al. Diabetes， Weight Change， and Pancreatic Cancer Risk. JAMA Oncol. 2020;doi:10.1001/jamaoncol.2020.2948.

2.Alexander Raufi. Slicing the pie: Personalized medicine changing pancreatic cancer outcomes. HemOnc today， September 25， 2020.

3.Zijian Yang et al. A multi-analyte panel consisting of extracellular vesicle miRNAs and mRNAs， cfDNA， and CA19-9 shows utility for diagnosis and staging of pancreatic adenocarcinoma. Clin Cancer Res April 16 2020 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3313

4.Drew Amorosi. Phase 2 trial to assess natural killer cell therapy regimen for advanced pancreatic cancer. HemOnc today， June 17， 2020.

5.Blackford AL， et al. Recent Trends in the Incidence and Survival of Stage 1A Pancreatic Cancer: A Surveillance， Epidemiology， and End Results Analysis. J Natl Cancer Inst. 2020;doi:10.1093/jnci/djaa004.

6.Kleeff J and Michalski CW. Precision oncology for pancreatic cancer in real-world settings. Lancet Oncol. 2020;doi:10.1016/S1470-2045(20)30148-0.Pishvaian MJ， et al. Lancet Oncol. 2020;doi:10.1016/S1470-2045(20)30074-7

7.Researchers hope to confirm ‘remarkable results’ of novel drug combination for advanced pancreatic cancer. HemOnc today. February 11， 2020.