编者按：近年来， CDK4/6抑制剂在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌中取得了巨大的成功。在本文中，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科王磊苹教授系统介绍了CDK4/6抑制剂的临床研究进展。

 

迄今为止，全球共批准了三种CDK4/6抑制剂上市，分别是2015年的哌柏西利，2017年的Ribociclib和Abemaciclib，目前仅有哌柏西利在国内上市，商品名为爱博新。哌柏西利和Ribociclib的结构更为相似；而Abemaciclib的脂溶性更高，对CDK9也有一定的活性。

 

2019年12月16日，《柳叶刀》肿瘤分册在线发表了一篇基于7项关键研究的FDA汇总分析，分析发现CDK4/6抑制剂加入内分泌治疗之后，所有重要临床亚组似乎都能获益。这7项研究分别为哌柏西利的PALOMA-2/3试验，Ribociclib的MONALEESA-2/3/7试验和Abemaciclib的MONARCH-2/3试验（图1）。

 

图1

 

如果跨试验比较，CDK4/6抑制剂一线治疗的客观缓解率（ORR）优于化疗和内分泌治疗，无进展生存期（PFS）相比单纯内分泌治疗有近乎翻倍的延长，各项试验的风险比（HR）稳定在0.55左右。在二线治疗中，由于各临床试验纳入的患者人群不尽相同，PFS数据差距比较大，但HR都在0.5左右。基于高效而稳定的数据，CDK4/6抑制剂已经成为NCCN指南推荐的一、二线治疗的标准方案，2020年的CSCO指南对CDK4/6抑制剂有同样强度的推荐。

 

7项关键临床试验中，4项已公布总生存（OS）数据，其中包括所有的二线治疗研究。PALOMA-3研究中，哌柏西利联合氟维司群组的中位OS绝对获益为6.9个月。这项研究样本量相对较小，患者更偏后线，基因检测显示约30%为非Luminal类型患者，因此并未达到严格的统计学差异。但其中既往内分泌治疗敏感的患者的中位OS绝对获益达到10个月。MONARCH-2研究中，Abemaciclib组整体人群的中位OS延长了9.4个月。在MONALEESA-3研究中，约一半患者为二线治疗，Ribociclib延长二线患者的中位OS达7.7个月。在一线治疗方面，MONALEESA-7和MONALEESA-3公布了OS数据。今年ASCO会议的一项Meta分析（摘要1060）对CDK4/6抑制剂用于一、二线的临床试验进行汇总分析，结果发现 PFS的HR为0.55，OS的HR为0.75。

 

哌柏西利上市已经有5年，积累了大量真实世界的数据。一项基于美国Flatiron健康分析数据库的研究显示，哌柏西利在真实世界中的PFS与临床试验一致，并能显著延长中位OS，HR为0.52，达到了统计学差异（图2）。

 

图2

 

亚裔人群：上述7项关键试验主要在西方人群开展，Meta分析显示，其中收治的亚裔人群的PFS的HR是0.39，优于非亚裔患者（图3）。而以中国人群为主的MONARCH plus试验，很好地重复了在西方人群中开展的临床试验的数据。

 

图3

 

绝经前患者：MONALEESA-7专门在绝经前患者当中开展，PALOMA-3和MONARCH-2也收治了一部分的绝经前患者。这几项研究中，绝经前患者的获益与绝经后患者是一致的。

 

老年患者：在关键研究中，CDK4/6抑制剂在≥65岁患者中的获益与＜65岁患者一致，PFS的HR值相似；Angela DeMichele在2019 SABCS展示的一项真实世界研究显示，哌柏西利+AI在70岁以上患者的OS获益与70岁以下患者一致。

 

男性患者：男性乳腺癌较为罕见，无法开展随机对照临床试验。一项纳入47例患者的回顾性分析显示，哌柏西利治疗男性患者的疗效和不良反应与女性患者是一致的。

 

 

CDK4/6抑制剂在原发/继发耐药患者中的表现不同：PALOMA-3和MONARCH-2的PFS森林图显示，哌柏西利似乎对继发耐药更有优势，而Abemaciclib似乎对原发耐药更有优势；OS生存曲线图中依然能看到这种差异，PALOMA-3研究中继发耐药患者占79%，中位OS达到统计学差异；但MONARCH-2研究中原发耐药患者占26%，样本量较小，没有达到统计学差异。

 

治疗间隔对CDK4/6抑制剂疗效的影响：PALOMA-2研究中，无治疗间隔时间（TFI）对哌柏西利的疗效似乎没有影响，不管TFI＜1年，TFI＞2年，TFI＞5年，甚至TFI＞10年，PFS的HR值都非常相近。而Abemaciclib对TFI＜3年的患者有优势，对TFI＞3年的患者似乎不存在优势（图4）。

 

图4

 

 

PALOMA-2、MONALEESA-2、MONARCH-3的PFS森林图显示，在单纯骨转移的患者中，哌柏西利似乎最具优势，HR在0.4左右。在内脏转移中，三个药物的PFS的HR都在0.6上下，在肝转移中，Abemaciclib的风险比最低， MONARCH-3研究中试验组收治的47例患者的HR为0.45。

 

 

除了ER阳性，目前还没有明确可预测疗效的分子标志物，ER表达强度、PR阴性似乎都不影响CDK4/6抑制剂的疗效。

 

 

针对这一问题的随机临床试验正在进行当中，还没有结论。FDA汇总分析纳入了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对比单纯内分泌治疗的所有III期试验，CDK4/6抑制剂在一线和二线治疗中的中位PFS延长时间分别为13.1个月和6.9个月。鉴于一线治疗的PFS绝对获益时间大于二线，尽早使用CDK4/6抑制剂似乎更有利于疾病控制。

 

 

Young-PEARL研究显示，哌柏西利联合依西美坦及GnRHa在绝经前患者中的PFS优于卡培他滨；而PEARL试验却未能证明CDK4/6抑制剂优于卡培他滨。对比两项试验的入组人群会发现，Young-PEARL试验约有一半为一线治疗，而PEARL试验只占17%左右，更有41%的患者为三线治疗。联想到PALOMA-3总生存的分析，哌柏西利对复发转移后未接受化疗的患者的OS提升最为明显。那么，是不是将CDK4/6抑制剂放在化疗之前可以让患者的获益最大化？相关的临床试验正在进行中。

 

三个CDK4/6抑制剂在NCCN指南中得到了一致强度的推荐。ABC5投票中，专家们同意目前三个药物是无法直接比较的，我们不能通过跨试验比较各亚组的数据来得出结论。

 

在不良反应方面，三个药物有显著的差异。白细胞及中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应，其中哌柏西利发生率最高，Ribociclib次之，Abemaciclib发生率最低。CDK4/6抑制剂对白细胞的影响是抑制而不是杀伤，因此导致感染或粒缺性发热的概率非常低。Ribociclib报告了最高至9.3%的G3、G4肝酶升高，而Abemaciclib在前几个周期会出现高频率的腹泻。

 

在一线治疗中，芳香化酶抑制剂（AI）是首当其冲的推荐，NCCN指南对选择来曲唑、阿那曲唑和依西美坦没有倾向性。NCCN指南取消了对三苯氧胺在绝经前患者中的推荐，但如果临床需要，CDK4/6抑制剂可与三苯氧胺联合使用。CDK4/6抑制剂联合氟维司群的临床试验，大部分收治二线患者，小部分收治一线患者，但均获得了PFS和OS获益的统计学差异。FDA汇总分析显示，CDK4/6抑制剂似乎并不挑选搭档，不管是AI还是氟维司群，PFS的HR都在0.55左右。

 

疾病进展后的跨线治疗有三种策略：原药跨线；选择另一种CDK4/6抑制剂；CDK4/6抑制剂联合其他靶向药物，相关的临床试验都正在进行中。Yang et al.在2017年发表于Oncogene的一项基础研究发现，哌柏西利耐药之后，继续使用哌柏西利很难起效，但癌细胞没有丧失对内分泌药物的敏感性，并且对Abemaciclib显示有效；但Abemaciclib耐药之后，会对另外两个CDK4/6抑制剂产生交叉耐药。

 

Wander SA， et al发表于JCO的一项对58例哌柏西利耐药后使用Abemaciclib治疗的回顾性分析显示（图5），Abemaciclib获得了5.4个月的PFS，其中，哌柏西利耐药后紧接着使用Abemaciclib，患者可获得8.1个月的PFS获益，否则只有3.9个月的PFS。为什么会产生这样的差异？有研究者认为CDK9的继发性升高是哌柏西利耐药的原因，而CDK9正是Abemaciclib的其中一个靶点。

 

图5

 

 

CDK4/6抑制剂治疗进展之后，如何选择后续的靶向药物呢？如果有条件，可在疾病进展后进行精准检测，找出具体的耐药原因，从而指导后续治疗。

 

 

CDK4/6抑制剂是HR+/HER2-晚期乳腺癌一、二线联合内分泌药物治疗的标准方案，但是CDK4/6抑制剂的精准临床应用还需要进一步的研究

 

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