HER2基因是表皮生长因子受体家族成员之一，由于10-25%的乳腺癌中存在HER2基因的异常扩增或过度表达，因此准确检测及评估浸润性乳腺癌的HER2状态对乳腺癌患者的个体化治疗方案的选择及患者预后判断至关重要。目前临床应用评估HER2状态的主要方式有两种：免疫组化分析法（IHC）和荧光原位杂交法（FISH）。依据2018年版ASCO/CAP HER2检测指南，HER2检测IHC 3+或ISH检测扩增被判定为HER2阳性，IHC 1+或IHC 2+且ISH-被定义为HER2阴性。而根据HER2 IHC的诊断标准，1+：>10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色；2+：有2种情况，第一种为>10%的浸润癌细胞呈现弱?中等强度的完整细胞膜染色；第二种为≤10%的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色。可以看到HER2阴性患者肿瘤细胞表面也有着不同程度的HER2蛋白表达，在临床研究中这类患者被定义为HER2低表达人群。在临床实践中40％-50％的乳腺癌患者HER2呈低表达，目前这些患者被判定为HER2阴性乳腺癌。
尽管目前已有多种抗HER2药物被批准用于治疗HER2阳性的乳腺癌，但在HER2低表达的肿瘤中未表现出明显活性。早在NSABP B-47研究【1】对3270例早期HER2表达患者中探索是否能从1年曲妥珠单抗治疗中受益，但遗憾的是主要终点和次要终点都宣告失败，在标准辅助化疗中添加曲妥珠单抗没有改善无侵袭性疾病生存（IDFS）、无病生存期（DFS）、无乳腺癌生存（BCFS）、总生存（OS），且曲妥珠单抗组副作用明显升高。此外T-DM1、帕妥珠单抗【2-4】也在HER2 低表达患者进行了积极的尝试但并未表现出活性，最终都以失败告终。迄今为止这部分患者都是按HR+HER2-或三阴性乳腺癌进行系统治疗。
新突破，新时代
随着新型药物的不断涌现， HER2低表达人群也受到了越来越多的关注，目前已公布结果的药物中包括新型ADC类药物DS8201及疫苗（AE37，GM-CSF联合曲妥珠单抗）都显示出对HER2低表达人群的活性。而DS8201在其中的表现尤为突出，今年2月JCO杂志公布了首个在HER2低表达人群中表现出优异的抗肿瘤活性及安全性可控的新型ADC药物DS8201的I期临床研究【5】。该研究结果显示，在多线经治（中位7.5线）的54例HER2低表达晚期乳腺癌患者（IHC 2+/ISH-或IHC 1+）中，接受至少1次DS8201（剂量5.4或6.4mg/kg）治疗。独立中心评审的客观缓解率（ORR）达到了37%（20/54）、疾病控制率（DCR）为87%（47/54）、（疾病缓解时间）DOR为10.4个月、中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，中位OS长达29.4个月（12.9-29.4个月）。在经过多线治疗的HER2低表达患者中，既往研究报道的中位PFS为3-5个月左右，而DS8201能取得的11.1个月的中位PFS无疑为传统定义上的HR阳性HER2阴性以及三阴性乳腺癌患者带来了新的治疗希望。
相比于曲妥珠单抗和T-DM1，DS8201能在HER2低表达人群中取得如此优异疗效主要得益于其独特的旁观者效应，其特殊的可裂解偶联方式赋予DS-8201有效的跨膜能力，化疗药物在Her-2表达的肿瘤细胞内经溶酶体裂解精准释放并发挥杀灭作用后，可通过有效的跨膜作用发挥旁观者效应，进入周边Her-2低表达或不表达的肿瘤细胞内，同样发挥杀伤作用。
I期研究亚组分析显示，无论对IHC1+还是IHC2+的患者，DS8201都能发挥卓越的抗肿瘤效应。在其中大多数患者已几乎用尽了转移性乳腺癌的所有标准疗法后， DS-8201还能够在很大程度上帮助患者实现持久的抗肿瘤疗效，这些结果是令人兴奋的。同时也提示我们HER2低表达人群与 HER2阴性人群存在不一样的HER2表达水平，是不能完全对等的两类人群，需要探索更为个体化的治疗模式。
目前还有不少药物正在进一步探索该人群的疗效，包括ADC药物（DS8201、SYD985、ARX788、A166、PF-06804103、FS-1502及XMT-1522）；单克隆抗体（Margetuximab）；疫苗（HER-2/neu peptide、AdHER2/neu DC vaccine）；双特异性抗体（MCLA-128、ZW25、BTRC4017A、IBI315）等。其中唯一一个进入多中心III期临床试验的就是DS-8201的DESTINY-Breast04研究，该研究旨在对比DS-8201和医生选择的化疗对不可切除和（或）转移性HER2低表达乳腺癌患者的有效性及安全性。研究计划纳入540例患者，以2：1的比例随机分为DS-8201组（5.4 mg/kg，1次/3周）或医生选择方案组（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）。主要研究终点为中心独立盲评的PFS。次要研究终点为研究者评估的PFS、OS、ORR、缓解持续时间及安全性等。相信通过该项研究在HER2低表达领域的探索，DS-8201有望重新定义并规划乳腺癌的治疗格局，让我们拭目以待！！！
新检测，新风向
随着针对HER2低表达人群治疗药物的不断探索，HER2检测成为这部分患者诊疗中至关重要的一环。当前的HER2检测方法主要是依据IHC和ISH，在获取最佳的检测结果上，IHC和ISH都有其各自的优势和缺点，且两者检测结果的不一致性也成为一个公认存在的问题。此外，不同中心的评估检测也存在着不一致，一项对比当地实验室和中心实验室评估HER2状态差异的研究表明【6】，高达85%IHC1+或IHC2+的患者被评估为IHC 0，这表明HER2低表达的判读存在极大的人为误差，亟需标准化。因此，病理学家建议遵循2018ASCO/ACP的检测建议以确保IHC的准确性和可重复性。尽管如此，目前IHC检测的技术和人为的局限性还是会影响检测的结果。例如：福尔马林固定可能会人为地降低蛋白质表达的检测，且像IHC这样的半定量测定法可能不够灵敏，无法准确检测出低水平的HER2表达。因此，IHC得分为0可能仅仅是因为免疫组化技术的人为局限性，而并非细胞膜上HER2蛋白的完全缺失。也就是说目前的IHC检测和FISH定量HER2扩增的传统方法不能可靠的检测HER2低水平扩增，随着近期新型ADC药物DS-8201和疫苗等药物在转移性HER2低表达乳腺癌人群展示的疗效，我们看到了HER2低表达患者的新希望。但在HER2 IHC 1+和IHC 2+亚组中相似的肿瘤反应也提示IHC和FISH检测可能不是确定HER2表达水平下限的最佳方法，现阶段对HER2状态进行准确的分层迫在眉睫。
为了解决HER2检测的这些不确定性，正在开发几种新颖的定量检测方法以增强HER2评估的敏感性，例如自动定量分析技术、 HERmark技术、IHC定量技术等。在今年ASCO公布的来自广东省人民医院廖宁教授团队的553研究，探索了通过二代测序（NGS）准确识别HER2低表达患者帮助指导临床个体化治疗。研究对774例患者进行NGS检测和IHC/FISH检测，并根据2018年ASCO/CAP指南对HER2状态进行划分。结果证明 NGS 可以高灵敏度和特异性地定量 HER2 扩增，曲线下面积AUC值可高达0.990 [95%CI：0.982-0.999]。当NGS检测HER2扩增值为≤2.62个拷贝数（CN），即相当于IHC/FISH检测的HER2阴性，其特异性高达 97.8%；当HER2 拷贝数≥3.62，则为HER2阳性，特异性为 99.8%；当拷贝数在2.62-3.62之间为 IHC/FISH 结果不统一的患者，采用 NGS 分类为 HER2 低扩增。研究中发现相比HER2 未扩增的患者，HER2 低扩增 (49.0% vs 38.8%，P < 0.001) 和扩增 (50.3% vs 38.8%，P<0.001) 的患者其他基因如 CDK12、RARA 和 SPOP (P < 0.001，P< 0.001)的拷贝数明显扩增更多，提示HER2未扩增与HER2低扩增和扩增状态的基因突变特征截然不同。
HER2 低扩增水平的患者具有独特的突变特征，在目前抗HER2治疗靶向药物都基于HER2表达而设计的基础上， NGS 可作为帮助判别HER2 扩增患者的精准检测方式。且NGS 可根据连续的 HER2 扩增水平对患者进行更准确的分层，相比ICH/FISH检测，NGS检测为HER2检测带来新的连续定量标准。目前NGS在临床的使用越来越广泛，随着在HER2检测及诊断更多的探索，也许NGS检测HER2扩增将会成为未来的精准检测诊断趋势，也期待 NGS未来可作为鉴定HER2扩增水平的可靠工具并帮助临床更精准的诊断HER2低表达人群。
引用文献
1. Fehrenbacher L， Cecchini R， Geyer C， et al: Abstract GS1-02: NSABP B-47 (NRG oncology): Phase III randomized trial comparing adjuvant chemotherapy
with adriamycin (A) and cyclophosphamide (C)→weekly paclitaxel (WP)， or docetaxel (T) and C with or without a year of trastuzumab (H) in women with nodepositive or high-risk node-negative invasive breast cancer (IBC) expressing HER2 staining intensity of IHC 1+ or 2+ with negative FISH (HER2-Low IBC).
Cancer Res 78:GS1-02-GS1-02， 2018 (4 suppl)；
2. Gianni L， Llado´ A， Bianchi G， et al: Open-label， phase II， multicenter， randomized study of the efficacy and safety of two dose levels of pertuzumab， a human
epidermal growth factor receptor 2 dimerization inhibitor， in patients with human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin
Oncol 28:1131， 2010；
3. Burris HA III， Rugo HS， Vukelja SJ， et al: Phase II study of the antibody drug conjugate trastuzumab-DM1 for the treatment of human epidermal growth factor
receptor 2 (HER2)-positive breast cancer after prior HER2-directed therapy. J Clin Oncol 29:398-405， 2011；
4. Krop IE， LoRusso P， Miller KD， et al: A phase II study of trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic
breast cancer who were previously treated with trastuzumab， lapatinib， an anthracycline， a taxane， and capecitabine. J Clin Oncol 30:3234-3241， 2012；
5. Modi S， Park H， Murthy RK， et al: Antitumor activity and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-low–expressing advanced breast cancer: Results from a phase Ib study， J Clin Oncol 38， 2020；
6. Lambein K， Van Bockstal M， Vandemaele L， et al: Distinguishing score 0 from score 1+ in HER2 immunohistochemistry-negative breast cancer: Clinical and
pathobiological relevance. Am J Clin Pathol 140:561-566， 2013；
专家简介
廖宁
主任医师 博士生导师
学术任职
广东省人民医院肿瘤中心乳腺科主任、教授
美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
国家卫计委医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫计委《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫计委合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
St Gallen国际乳腺癌指南（中文版）专家组成员
美国肿瘤外科年鉴《Annals of surgical oncology》编辑委员会委员
美国《Breast cancer research treatment》杂志编委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CACA-CBCS）常委
中国医师协会乳腺外科专业委员会（CMDA）常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委
广东省女医师协会乳腺癌专业委员会主任委员
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