2020年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2020）在线会议将于5月29日正式揭开序幕，近日，ASCO官网发布了包含五千多项全球临床研究数据的汇总摘要。在EGFR/ALK阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗领域，免疫“双子星”——纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的数据格外引人瞩目，一起来看下！

 

 

CheckMate-227是首个在III期临床研究中证实双免疫联合一线治疗晚期NSCLC优于化疗的研究，也是NSCLC患者中随访时间最长的III期免疫联合一线治疗研究。患者根据PD-L1表达（≥1%或<1%）分为两部分，每部分又随机1：1：1分为三组，分别为纳武利尤单抗+伊匹木单抗组、纳武利尤单抗单独治疗组（PD-L1≥1%）/纳武利尤单抗+化疗组（PD-L1<1%）和化疗组。ESMO 2019报道的CheckMate-227第1部分的至少29.3个月随访数据表明，无论患者PD-L1表达阴性或阳性，相比化疗，双免疫联合治疗均能改善患者总生存（OS）、无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）及持续缓解时间（DOR）等多个指标。此次ASCO年会更新了CheckMate-227第1部分的中位43.1个月随访数据。

 

数据显示，在PD-L1≥1%患者中，与化疗相比，双免疫方案一线治疗为转移性NSCLC患者带来持久且长期的生存获益（HR=0.79， 95%CI: 0.67-0.93），双免疫组和化疗组的3年OS率分别为33%和22%；PD-L1<1%患者中，3年OS率分别为34%和15%；这意味着1/3患者采用双免疫方案获得了3年生存，而接受化疗患者的这一比例约为1/5。

 

 

双免疫方案可延缓晚期NSCLC患者的疾病进展或死亡时间，PD-L1≥1%患者中，双免疫组有18%的患者3年时仍未出现疾病进展，而化疗组仅为4%，双免疫方案将PFS率提高至超过4倍！在PD-L1<1%的患者中，3年PFS率分别为13%和2%，优势更为明显。

 

双免疫治疗在PD-L1≥1%的患者中，应答开始后有38%患者在3年后仍持续应答，而化疗组的这一比例仅为4%。PD-L1<1%患者中，肿瘤缓解患者在3年时仍未出现疾病进展的比例，双免疫组与化疗分别为34%和0%。无论PD-L1表达水平如何（≥1%或<1%），双免疫组的缓解持续时间是化疗的3倍以上。

 

PD-L1≥1%的患者中，6个月时若达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）者，双免疫组患者有更长的OS，3年OS率可以达到70%之高，预示着这部分患者有望获得前所未有的长期生存；化疗组这一比例仅为39%。这项研究数据再次证实了PD-1和CTLA-4双免疫治疗有望为这部分患者带来深度且持久的响应，免疫治疗的获益具有长拖尾效应。

 

从上述OS和PFS数据可以看出，无论PD-L1表达阳性还是阴性，双免疫治疗的长期生存情况相似，无论PD-L1表达双免疫治疗患者获益均优于化疗，弥补了既往PD-1单药主要使PD-L1≥50%患者获益的局限性。

 

既往研究中伊匹木单抗的单药使用剂量为3~10 mg/kg，联合纳武利尤单抗的剂量为1~3 mg/kg，周期都是3周一次，CheckMate-227考虑到联合方案的耐受性，将伊匹木单抗剂量降低到1 mg/kg，周期为6周一次，研究结果也证实了低剂量的伊匹木单抗能带来疗效上的提升，同时降低了双药联合可能的毒性，安全性可控。双免疫组的任何级别治疗相关不良反应（AEs）发生率为77%，3~4级AEs发生率为33%；而化疗组这一比例分别为82%和36%。双免方案的安全性在数值上优于化疗，可以推测，双免疫与已获批的PD-1+化疗一线疗法相比，毒性可能更低。

 

CheckMate-227研究证实，PD-1抑制剂+低剂量CTLA-4抑制剂的双免疫联合治疗可在晚期NSCLC一线击败标准化疗，打开了一线治疗不依赖化疗的双免疫治疗局面，意义非常重大。就在上周末，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于EGFR或ALK阴性的成人转移性NSCLC患者（PD-L1≥1%）一线治疗，而这次批准正是基于CheckMate-227 1a部分最少随访29.3个月时的数据，这是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗继黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌后获批的第五个适应症，同时也是FDA批准的首个且唯一的非小细胞肺癌一线双免疫疗法。继2015年纳武利尤单抗成为首个治疗肺癌的免疫疗法，开启了全新的非小细胞肺癌治疗时代之后，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线肺癌适应症获批，成为转移性NSCLC患者延长生存的又一里程碑。

 

小结：CheckMate-227证明，相比于化疗，纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗带来的疾病缓解“更深更长”，给患者带来长期生存的希望。CheckMate-227研究中PD-1单抗联合CTLA-4单抗的数据在晚期NSCLC治疗中具有重要价值，为以双免疫为基础的联合治疗在临床上的应用奠定了坚实的基础。

 

CheckMate-9LA是一项开放、多中心、随机III期临床研究，纳入了EGFR/ALK突变阴性的晚期初治NSCLC患者，以1:1的比例随机分组至①NIVO（360 mg Q3W）+ IPI（1 mg/kg Q6W）+化疗组（2周期）；②单纯化疗组（4周期）。主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS和ORR。研究达到了主要及关键次要研究终点。

 

该研究达到了主要试验终点OS，随访最少12.7个月时，试验组和单纯化疗组的中位OS分别为15.6 vs 10.9个月（HR=0.66，95%CI：0.55-0.80），1年的OS率分别为63%和47%。在次要终点PFS和ORR方面，1年PFS率分别为33%和18%，ORR分别为38%和25%。在关键的患者亚组中，无论PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型（鳞癌或非鳞癌）如何，所有疗效终点的评估均显示出临床获益。

 

随访最少8.1个月时，相比单纯化疗，试验组能够显著降低31%的死亡风险（HR=0.69，96.71%CI：0.55-0.87，P=0.0006）。所有关键患者亚组中，研究在早期均观察到了生存获益，随访最少12.7个月时再次评估，试验组显著降低34%的死亡风险(HR=0.66， 95% CI: 0.55-0.80)，随着随访时间的延长，该组合方案有望使患者获得更长期生存获益。

 

CheckMate-227研究已经证实纳武利尤单抗和伊匹木单抗为一线转移性NSCLC患者带来持久且长期的生存获益。CheckMate-9LA研究中，在有效的双免疫方案的基础上，增加2个周期的化疗有助于加强早期疾病控制，降低疾病早期进展的风险。对于肿瘤负荷较大的患者，考虑到化疗与免疫治疗的协同作用，加用2周期化疗对早期疾病控制更加有力。免疫治疗联合化疗同步应用，也有助于应对部分患者出现超进展。

 

安全性是疗效的前提。双免疫+2周期化疗的方案中，CTLA-4抑制剂采用低剂量方案，化疗仅应用2周期，在发挥各药治疗作用的同时，达到安全性和疗效的平衡。纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗联合2周期化疗的安全性良好，其安全性特征与免疫治疗及化疗用于一线NSCLC治疗的已知安全事件谱一致，3～4级治疗相关AEs发生率在两组相似，试验组为47%，化疗组为38%。

 

小结：CheckMate-9LA研究开创了双免疫+2周期化疗的新模式，相比单纯化疗，无论患者PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型如何，该方案均能为EGFR/ALK阴性的晚期NSCLC患者带来显著生存获益，有望为肺癌患者带来全新模式的一线治疗方案。

 

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗是双免疫组合的领跑者，具有潜在的协同作用机制，针对两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4）杀伤肿瘤细胞，颠覆了目前传统治疗， 逐步打开泛癌种双免治疗的布局。ASCO 2020公布的CheckMate-227&CheckMate-9LA最新数据进一步证实，该组合可作为晚期NSCLC患者治疗有效、持久应答和安全低毒的治疗方案，进一步夯实了O+Y在驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗中的价值。未来随着对更多双免疫相关研究数据的公布与评估，更多以双免疫为基础的治疗方案有望获批并使更多患者获益。