编者按：塞瑞替尼是一款针对ALK重排的二代TKI类药物，已经被批准用于这部分患者的一线治疗。接受塞瑞替尼治疗的患者，长期生存如何呢？近期，ASCEND-3研究公布了最终的OS结果并发表于Journal of Thoracic Oncology杂志，《肿瘤瞭望》对全文进行编译，以飨读者。

 

在I期的ASCEND-1研究中，塞瑞替尼750 mg空腹服用在有/无脑转移且既往重度治疗的患者中显示了有意义的抗肿瘤活性。在未经ALK-TKI治疗的患者中，ORR和PFS分别达到了72.3%和18.4个月。III期ASCEND-4研究则证实，塞瑞替尼可较化疗改善患者的ORR及PFS (PFS， 16.6 个月 vs 8.1 个月；ORR， 72.5% vs 26.7%)。ASCEND-3研究是一项II期，单臂研究，评估了既往接受≤3种化疗方案且未接受ALK-TKI治疗的患者的疗效及安全性。前期公布的数显显示，这部分患者经研究者评估的ORR和PFS分别为67.7%和16.6个月。本次将公布患者最终的安全性及疗效数据(包括OS数据)。

 

这是一项多中心、开放标签的单臂II期临床研究，患者年龄≥18周岁，既往治疗接受化疗线数≤3线，但不能接受过ALK-TKI治疗，患者PS评分0-2分且至少有1个可测量病灶。ALK重排基于荧光原位杂交的方法进行。无症状及稳定的脑转移患者允许入组。既往接受放疗的脑转移患者在入组前2周需结束放疗。符合入组标准的患者接受塞瑞替尼750mg，空腹口服，直至疾病进展、发生不可耐受的不良反应或患者撤销知情同意。如果患者出现影像学进展后，研究者认为患者可以继续从塞瑞替尼的治疗中获益，允许这款药物继续服用。研究的主要终点为研究者评估的ORR，次要终点为独立评审委员会评估的ORR，反应持续时间、至反应开始时间，DCR，PFS、OS、颅内ORR、颅内DCR及安全性。该研究采用Simon两阶段设计法，将药物无效和有效的届值分别设定为35%和50%，取α=0.05，需要入组105例患者并至少有45例患者有客观反应才能认为药物有效。

 

从2013年1月至2014年1月，共有来自16个国家、41个研究中心的共计124例患者入组，其中接近60%为亚裔患者，92.7%的患者PS评分≤1分，39.5%的患者基线存在脑转移，98.4%的患者既往接受过抗肿瘤治疗。数据截止时，患者的中位随访时间为52.1个月(范围：48.4-60.1个月)。

 

研究者评估的ORR和DCR分为67.7% (95% CI: 58.8-75.9)和90.3% (95% CI:83.7-94.9)(图1)。所有评估为CR或者PR的患者，中位至反应出现时间为1.8个月。

 

图1. 研究者评估的瀑布图

 

研究者和独立评审委员会评估的PFS分别为16.6个月 (95% CI: 11.0-23.2)和19.4个月 (95% CI: 10.9-29.3)。(图2)

 

图2. 研究者和独立评审委会员评估的PFS

 

中位OS为51.3个月 (95% CI: 42.7-55.3)，54个月的OS率为48.1% (95% CI: 36.2-58.9)。(图3)

 

图3. 患者的OS

 

共有49例患者入组时存在脑转移，这部分患者研究者评估的ORR和DCR分别为57.1% (95% CI: 42.2-71.2)和87.8% (95% CI: 75.2-95.4)，中位PFS为10.8个月 (95% CI: 7.3-16.6)。无脑转移的患者，研究者评估的ORR和DCR分比为74.7% (95% CI: 63.3-84.0)和92.0% (95% CI: 83.4-97.0)，中位PFS为19.6个月 (95% CI: 14.5-36.7)。

 

独立评审委员会评估的结果与研究者评估的结果一致。有、无脑转移患者的中位OS分别为36.2个月 (95% CI: 17.7-未达到)和55.3个月 (95% CI: 50.1-55.3)，18个月的OS率分别为65.5% (95% CI: 49.9-77.2)和78.4% (95% CI: 67.2-86.2)。

 

入组时，经研究者评估有10例患者有可测量的脑转移病灶，这部分患者的颅内ORR和DCR分别为20% (n=2/10; 95% CI: 2.5-55.6)和80.0% (n=8/20; 95% CI: 44.4-97.5)。独立评审委员会评估有13例患者有可测量的颅内病灶，颅内ORR和DCR分别为61.5% (n=8/13; 95% CI: 31.6-86.1)和76.9% (n=10/13; 95% CI: 46.2-95.0)。

 

就安全性而言，塞瑞替尼的中位治疗持续时间为23.2个月，中位治疗的剂量强度为77.5%。84.7%的患者需要调减剂量或治疗中断。中位第一次调低剂量的时间为1.9个月。14.5%的患者因不良反应导致治疗终止。最常见的不良反应包括腹泻(85.5%)、恶心(78.2%)、呕吐(71.8%)、食欲降低(55.6%)及谷丙转氨酶升高(52.4%)。3度及以上治疗相关的不良反应发生率为65.3%，其中最常见的不良反应为谷丙转氨酶升高(20.2%)和γ-GT升高(16.1%)。(图4)

 

图4. 患者的安全性数据

 

在既往化疗线数≤3且未接受ALK-TKI治疗的晚期NSCLC患者，塞瑞替尼显示出了有临床意义的PFS、OS及反应持续时间的延长。安全性与既往报道一致。

 

参考文献

 

Nishio M，Felip E，Orlov S，et al.J Thorac Oncol.2019 Nov 25.pii: S1556-0864(19)33660-3.