免疫治疗时代，如何筛选获益优势人群一直都是研究探索的热点问题，TMB（Tumor Mutation Burden）作为一个被热议的生物标记物，在进展如火如荼的免疫治疗时代究竟价值几何？
编者按：免疫治疗时代，如何筛选获益优势人群一直都是研究探索的热点问题，TMB（Tumor Mutation Burden）作为一个被热议的生物标记物，在进展如火如荼的免疫治疗时代究竟价值几何？值此 2019年中华肺癌学术大会暨中华肺癌学院成立启动仪式之际，《肿瘤瞭望》编辑有幸采访到同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授，周教授为我们解析了近期有关TMB的研究结果。
《肿瘤瞭望》：在近期举行的2019 ESMO会议上，基于KEYNOTE-021/189/407的探索性分析（LBA80）发现tTMB与帕博利珠单抗+化疗或单独化疗用于转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的疗效均无显著相关，另一项研究分析了KEYNOTE-010/042（LBA79）中tTMB与帕博利珠单抗疗效的关系，在PD-L1表达阳性NSCLC患者中观察到帕博利珠单抗单药的疗效与较高的tTMB水平相关，您如何看待这两个可谓“冰火两重天”的研究结果？
周彩存教授：非常好的问题，TMB代表的是肿瘤突变负荷，而有突变负荷就意味着有新抗原，存在抗肿瘤免疫反应。但是，抗原只是产生抗肿瘤免疫的步骤之一，抗原需要呈递给T细胞，呈递至T细胞后，T细胞需要识别其为新抗原，通过抗原与T细胞受体反应，产生抗肿瘤免疫反应。因此，这一过程相当复杂，有了抗原，并不一定会产生抗肿瘤免疫。到目前为止，研究了众多DNA修复基因也没有找到与化疗相关的生物标记物，而用TMB来预测免疫+化疗的疗效也必定行不通，所以KEYNOTE-021/189/407有关tTMB的研究显示TMB与免疫+化疗的治疗疗效无相关性。
应用免疫单药治疗晚期NSCLC时，已有研究数据验证了TMB高的病人疗效更好，但是TMB作为预测标志物是否如靶向治疗那样精准呢？事实并不是。
首先，TMB检测的问题很多。如何进行TMB计算？应用什么平台检测？检测哪些基因？这些都是检测中会遇到的问题，目前谈TMB的预测还为时过早。缺失/插入突变产生新抗原的机会是点突变的3倍，但是在计算TMB时，这三类突变类型均以1个突变数量计算，而在免疫环节中非常关键的基因只要有一个基因改变，免疫反应就产生不了，而此时TMB计算中仍算为1个数量的突变。因此，TMB的计算存在一些问题，将来可以通过大数据的回顾性、前瞻性验证来解决这些问题。
第二，从样本来看，肿瘤本身异质性很大，活检取材的组织并不能代表整个肿瘤。可能取材部位的突变负荷高，而整个肿瘤的突变负荷低。但是，临床所面临的困境是不可能取出病人的所有肿瘤标本，因此有人提出用血来做TMB检测可能意义更大，即检测外周血bTMB，因为血bTMB代表了全身所有脏器、所有细胞的TMB。但是，bTMB的检测要求很高，癌细胞的突变负荷很少，绝大多数来源于正常细胞。因此，bTMB的取材和检测同样也存在问题。我个人认为，因为目前的数据并不充分，bTMB在现阶段还较难应用于临床，还需要进一步研究和验证。
第三，联合治疗模式改变下TMB真的很重要吗？不一定。免疫单药的治疗已经进行了相对彻底的研究，而目前的免疫治疗都是走联合治疗的道路，例如免疫联合化疗、免疫联合放疗、免疫联合抗血管生成，在这种联合治疗的情况下，TMB是否还重要呢？治疗模式的改变也是将来决定TMB能否作为预测标志物的关键因素。
专家简介
周彩存教授
主任医师、教授
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
享有国务院特殊津贴
国际肺癌研究联合会（IASLC）主席团成员
CSCO 非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海市领军人才、重中之重学科带头人
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会主委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
中国医师学会肿瘤分会常务委员
中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员
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