在免疫治疗引领肿瘤治疗“第三次革命”的时代中，免疫疗效预测标记物的探索赋予了该时代新的任务。非小细胞肺癌(NSCLC)的双免联合治疗中TMB可能成为预测免疫疗效的高潜因子，但目前的研究数据尚未揭示高表达TMB可并驾于OS获益。今年ESMO大会上，来自耶鲁大学医学院的Roy S.Herbst教授公布的一项探索性回顾分析（摘要编号LBA79）显示，组织TMB（tTMB）或可预测帕博利珠单抗单药的疗效及临床预后，TMB再次激起了免疫治疗的波翻浪涌。

 

本项探索性分析中纳入了KEYNOTE-010研究和KEYNOTE-042研究的入组患者。组织TMB评估是基于肿瘤组织以及相应的正常组织DNA的全外显子测序（WES），以进一步分析tTMB与PD-L1 TPS的相关性分析；tTMB以log10转化为连续变量，评价tTMB与临床疗效及预后相关性，主要指标包括：总体生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等。

 

在KEYNOTE-010研究、KEYNOTE-042研究中，分别有254例、793例患者具有足够的组织DNA，并成功进行WES以评估TMB，共计253例、793例患者纳入tTMB可评估人群。

 

 

两项研究评估人群的基线资料与各自研究中总体人群（1033例、1274例）基本一致，在OS、PFS、ORR等方面与总人群无统计学差异。

 

 

 

tTMB与帕博利珠单抗疗效的分析表明，KEYNOTE-010研究中，tTMB在预测帕博利珠单抗组的OS、PFS以及ORR的ROC曲线的P值差异显著（单侧P=0.006，0.001，0.009）；KEYNOTE-042研究中，tTMB在预测帕博利珠单抗组的OS、PFS以及ORR的ROC曲线的所有单侧P均小于0.001。两项研究中，tTMB在预测化疗组OS、PFS、ORR的ROC曲线P值均无统计学差异（P>0.05）。

 

tTMB预测ORR的ROC曲线研究显示，KEYNOTE-010研究中，帕博利珠单抗组ROC曲线下面积为0.61（0.50～0.71），化疗组仅为0.40（95%CI 0.21～0.58）；KEYNOTE-042研究中，帕博利珠单抗组ROC曲线下面积为0.67（95%CI: 0.61～0.73），化疗组仅为0.57（95%CI: 0.50～0.63）。

 

分析显示tTMB作为连续变量与帕博利珠单抗的疗效相关，与化疗无关。

 

 

在tTMB与PD-L1相关性分析中，无独有偶，两项研究结果惊人般一致：不论是帕博利珠单抗组亦或化疗组，tTMB与PD-L1表达水平均无显著相关。

 

 

 

两项研究均以175 mut/exome作为cutpoint进行亚组分析，在两项研究中分别比较了免疫组与化疗组的OS、PFS及ORR。

 

KEYNOTE-010研究中，在tTMB≥175 mut/exome的患者中，帕博利珠单抗组的中位OS为14.1个月，化疗组的中位OS为7.6个月（HR=0.56；95%CI: 0.38～0.83）。两组中位PFS分别为4.2个月和2.4个月（HR=0.59；95%CI: 0.40～0.87）；两组ORR分别为23.5%和9.8%。在tTMB＜175 mut/exome的患者中，博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为9.3个月和7.2个月（HR=0.85；95%CI: 0.56～1.30），中位PFS分别为3.7个月和3.4个月（HR=1.09；95%CI: 0.72～1.63）；ORR分别为16.9%和21.1%。

 

 

KEYNOTE-042研究中，在tTMB≥175 mut/exome的患者中，帕博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为21.9个月和11.6个月（HR=0.62；95%CI: 0.48～0.80）；中位PFS分别为6.3个月和6.5个月（HR=0.75；95%CI: 0.59～0.95）；两组的ORR分别为34.4%和30.9%。在tTMB＜175 mut/exome的患者中，帕博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为12.0个月和12.3个月（HR=1.09；95%CI: 0.88～1.36）；中位PFS分别为4.1个月和6.3个月（HR=1.27；95%CI: 1.04～1.55）；两组的ORR分别为18.8%和22.4%。

 

 

两项回顾性分析显示，高tTMB（tTMB≥175 mut/exome）的NSCLC患者，帕博利珠单抗组的OS、PFS及ORR均有一定程度的临床获益，TMB或可成为免疫疗效预测的独立标记物。

 

 

Roy S.Herbst教授公布的分析数据重拳回击了TMB在预测单药免疫治疗疗效的质疑：①TMB作为连续型变量，与帕博利珠单抗单药治疗的疗效相关，与化疗无关；②高tTMB（tTMB≥175 mut/exome）的NSCLC患者，帕博利珠单抗组的OS、PFS及ORR均有一定程度的生存获益，为免疫治疗开拓Chemo-Free的疆土夺取了转机。

 

反观2019 WCLC会议上，KEYNOTE-021研究、KEYNOTE-189研究的探索性分析让人们对处于火热研究的TMB大跌眼镜。从KEYNOTE-021研究到KEYNOTE-189研究，我们看到了tTMB与一线应用帕博利珠单抗联合化疗的疗效无显著相关；TMB高、低表达组中，帕博利珠单抗联合化疗的OS、PFS、ORR亦无明显获益。也许tTMB在筛选帕博利珠单抗联合化疗的获益人群并不占优势，但并非否定了tTMB对于肺癌免疫治疗的意义，而是告诉我们TMB在免疫疗效的评估上并不简单，寻找优势人群可能更为重要。

 

然而，不能忽视的是，这4项探索性的回顾研究，仅纳入了各自研究中的部分亚组人群进行分析，还需要更大样本量进行前瞻性队列研究。

 

目前TMB作为IO biomarker在免疫疗效的预测及临床预后等方面悬而未决。理论上TMB越高，能被T细胞识别的新抗原的产生越多。但并不是每种新生抗原都具备免疫优势，由于免疫系统的“惯性”会忽略掉一些新抗原。即使免疫标记物的道路荆棘重重，但隐没不了TMB在单药免疫疗效预测及预后的锋芒。“宝剑锋从磨砺出，梅花香自苦寒来”！面对着机遇和挑战，在Chemo-Free步步临近的当下，TMB能否成为主导免疫治疗的独立标记物，我们拭目以待。

 

参考文献：

1.Roy S. Herbst， et al. Association between tissue TMB (tTMB) and clinical outcomes with pembrolizumab monotherapy (pembro) in PD-L1-positive advanced NSCLC in the KEYNOTE-010 and -042 trials [EB/OL].ESMO 2019，abstract LBA79.

2.Garassino MC， Rodriguez-Abreu D， and Gadgeel S， Evaluation of TMB in KEYNOTE-189: Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Placebo Plus Chemotherapy for Nonsquamous NSCLC[EB/OL].WCLC 2019，OA04.06.

3.Langer CJ， Gadgeel S， and Borghaei H， KEYNOTE-021: TMB and Outcomes for Carboplatin and Pemetrexed With or Without Pembrolizumab for Nonsquamous NSCLC[EB/OL].WCLC 2019，abstract OA04.05.

4.Addeo， A.， G.L. Banna， and G.J. Weiss， Tumor Mutation Burden-From Hopes to Doubts. JAMA Oncol， 2019. 5(7): p. 934-935.

 

专家简介

 

马锐主任

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，主任医师，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。

学术兼职：

中国临床肿瘤学会理事会理事

中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员

中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员

中国医药教育协会肿瘤免疫专委会常务委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

辽宁省抗癌协会理事会理事

辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员

辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员

辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员

辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员

辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员

中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学、沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。

主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。

 

刘文静

辽宁省肿瘤医院胸内二科主治医师，肿瘤学博士，参与国家自然科学基金和省自然科学基金两项，发表SCI 3篇，总影响因子10分以上，论文多次被中华医学会全国中青年肿瘤会议、CSCO、JSMO等会议评选为会议论文及壁报交流。CSCO会员，辽宁省细胞生物学学会肺癌诊断与微创综合治疗专业委员会委员。