SWOG0226一项由研究者发起、多中心、随机开放性研究，旨在比较阿那曲唑联合氟维司群和阿那曲唑单药相比在未接受过针对晚期疾病治疗的HR+乳腺癌的疗效。随机分组按照是否接受过他莫昔芬辅助用药进行分层。此研究中氟维司群为负荷剂量：500mg第1天；250mg第14和28天；每月250mg；PFS是主要研究终点，OS是预先设定的次要终点。

 

结果发现氟维司群联合阿那曲唑组和阿那曲唑单药组的PFS分别为15.0月和13.5月(HR=0.8， 95%CI 0.68-0.94; P=0.007)；随访3年时，发表在2012年新英格兰的OS数据显示；联合组vs单药组；OS为47.7月vs41.3月(HR=0.81; 95%CI 0.65-1.00; P=0.05); 结果证实阿那曲唑联合氟维司群在PFS和OS均优于阿那曲唑单药或者其序贯到联合组；即便由于历史原因氟维司群使用的剂量低于目前的标准剂量。

 

2019年3月新英格兰公布了随访7年的OS数据，在随机化入组的707例患者中，联合组和单药组发生OS事件的比例分别为71%(247/349)和76%(261/345)；两组的OS分别为49.8月vs42.0月(HR=0.82; 95%CI:0.69-0.98;P=0.03)。在亚组分析中，未接受过他莫昔芬治疗组联合组OS获益更多(52.2月vs 40.3月)；无病间期>10年的患者，从内分泌联合治疗中获益最大（65.4月 vs 49.7月，HR 0.69; 95% CI， 0.49-0.98）而且两组患者3-5级的长期毒性相似。本研究45%阿那曲唑单药组在进展后crossover到接受氟维司群单药治疗。

 

 

本研究中发现氟维司群联合阿那曲唑作为绝经后晚期HR+乳腺癌患者的一线治疗方案，较阿那曲唑单药组能够显著延长PFS(P=0.007)和OS(P=0.03); 45%阿那曲唑单药组进展后crossover到氟维司群单药组，也并没有削弱OS获益的效能。研究中氟维司群剂量虽然低于目前标准剂量，依然获得了氟维司群联合阿那曲唑较单药组OS获益的结果。

 

研究中联合组OS的获益为7.8月，要较PFS的1.5个月获益更大，原因是以上获益均为中位值；而且两组PFS曲线是在中位随访时间后分开，而OS曲线是在中位随访时间前分开；另外PFS和OS的相对获益值是相似的；HR值分别为0.81和0.82；两组患者在进展后的生存是一致的，虽然进展后有多线的治疗，而且部分患者crossover，但前期PFS的获益最终转化为了OS的获益。

 

SWOG0226研究与FACT和SoFEA研究设计相似，但结果不一致。FACT和SoFEA研究中氟维司群和阿那曲唑组联合并未获得阳性的结果。原因在于FACT研究入组量小且入组人群异质性高，同时包括了绝经前和绝经后晚期患者；另外FACT研究排除了首诊多发转移且未经治疗的乳腺癌，入组了很高比例的接受过抗雌治疗的患者；因此FACT研究中PFS和OS均低于SWOG0226研究。提示接受过抗雌治疗的比如TAM的患者，氟维司群联合AI并不能较AI获益更多，可能解释了FACT得到了阴性结果的原因。

 

在SoFEA研究中同样未得到氟维司群联合阿那曲唑比依西美坦单药更加获益的结果，研究仅入组了接受AI辅助治疗期间进展的患者，OS低于2年；远远低于SWOG0226研究中的46个月。

 

再回观SWOG0226研究，入组人群与FIRST和FALCON研究更相似，以上两个研究入组的之前未接受过任何内分泌治疗的比例分别为77%和100%；均是在之前未接受过内分泌治疗的人群中氟维司群较阿那曲唑获益更多。另外在SWOG0226研究中，DFI大于10年的患者比例更高，与FALCON研究不同的是，SWOG0226研究中对于有内脏转移的患者在联合组PFS和OS同样有获益的趋势。总之，SWOG0226研究得出结论是对于一线绝经后HR+晚期乳腺癌患者，氟维司群联合阿那曲唑较阿那曲唑单药在PFS和OS都有显著的获益，对于晚期乳腺癌患者的治疗来说是非常难得的。

 

 

 

PALOMA-3研究纳入521例绝经前/围绝经期/绝经后既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，随机2：1分配至氟维司群+palbociclib和氟维司群+安慰剂组。主要研究终点是PFS；次要终点是OS/ORR/CBR/患者报告/安全性；2015年新英格兰公布了PFS数据；palbociclib联合氟维司群显著延长PFS（9.2月vs 3.8月；HR=0.42;95%CI:0.32-0.56;P<0.001）;2018年同样在新英格兰公布了其OS数据；palbociclib联合氟维司群较单药组延长6.9月（34.9月vs28.0月；HR=0.81，95%CI:0.64-1.03;P=0.09）;虽然总人群中OS数据未取得差异，但将近7个月的临床绝对获益确实值得关注。另外亚组分析发现，之前对内分泌敏感的人群，联合组较单药组OS绝对获益10个月，且有统计学意义（39.7月vs29.7月；HR=0.72，95%CI:0.55-0.9;P=0.0081），而且联合组较单药组推迟了后续接受化疗的时间（HR=0.58，95%CI:0.47-0.73;P<0.001）。

 

 

虽然PALOMA-3研究中OS未达到预设的统计学意义，但是palbociclib联合氟维司群较氟维司群单药组在总人群中对于既往内分泌进展的患者OS绝对获益6.9个月，对内分泌敏感的人群联合用药OS绝对获益10个月；值得注意的是，PALOMA-3研究中对内分泌敏感的定义与很多研究不同：转移性患者:至少一次内分泌治疗（CR/PR/SD≥24w）；复发患者：复发前至少接受2年内分泌治疗。

 

众所周知，CDK4/6联合氟维司群或AI均获得了PFS的显著获益，但是PALOMA-3研究是第一个发现且报道有OS获益的CDK4/6联合研究。获益也得益于联合组持续用药时间较长；用药3年比例分别为14%和5%。目前尚无绝经后患者CDK4/6联合AI的OS数据，可能原因是相关的研究统计学效能低而无法统计。另外PALOMA-3研究中OS没有得到统计学差异的原因有两个：（1）从样本量来看；OS获益设置HR=0.8；按照80%统计学效能来看，至少需要700例患者，而PALOMA-3入组521例患者；（2）16%的氟维司群单药组在进展后crossover到palbociclib组；对OS结果效能有一定程度的削弱。推测如果弥补统计学上的缺陷，也许能获得palbociclib联合氟维司群OS统计学获益的数据。

 

 

 

MONALEESA-7是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，共入组672例患者；对比了Ribociclib+内分泌治疗和安慰剂+内分泌治疗对于绝经前或围绝经期HR+HER2-晚期乳腺癌一线的疗效，两组患者均同时接受戈舍瑞林治疗，内分泌组接受非甾体类AI（阿那曲唑或来曲唑）或他莫昔芬治疗，两组之间不允许crossover。既往报道了患者可以从联合治疗中获益。

 

2019年6月在新英格兰公布了OS数据。结果发现Ribociclib联合内分泌可以显著延长OS；降低了29%的死亡风险；Ribociclib组患者OS未达到；安慰剂组为40.9月；两组42个月的OS率分别为70.2%和46%。对既定亚组进行OS分析，接受AI治疗的患者中；Ribociclib组和安慰剂组；预估42个月OS率分别为69.7%和43.0%（HR=0.70;95%CI：0.50-0.98）；接受他莫昔芬治疗的患者中；预估42个月的OS率分别为71.2%和54.5%（HR=0.79；95%CI：0.45-1.38）。研究同时根据患者和疾病特征，既往治疗经历和入组地区；进行了探索性OS分析，均观察到Ribociclib组显著更优。

 

 

MONALEESA-7研究中Ribociclib联合内分泌显著延长了总人群的OS；接受AI亚组的OS获益与总人群一致。在中位随访2年中，发现在Ribociclib组中，联合他莫昔芬的患者较联合AI的患者发生QT间期延长的比例更高；其中QT间期延长同样也出现在安慰剂+他莫昔芬组中。

 

从目前研究结果来看；CDK4/6联合的研究中只有MONALEESA-7和PALOMA-3研究取得了OS的获益。但是这两项研究不同；其中PALOMA-3研究包括了绝经后和绝经前的患者，而且患者经过多线治疗；而MONALEESA-7研究入组的是绝经前/围绝经期的患者首次接受内分泌治疗。对于绝经前的患者相关III期靶向研究数据有限，可能原因是这部分患者更多的是LuminaB型且ER表达相对较低。另外几种CDK4/6抑制剂的药物动力学以及选择性抑制CDK4和CDK6有差异；Ribociclib抑制CDK4是CDK6的4倍，推测以上原因也与MONALEESA-7取得OS获益相关。

 

 

 

综合现有研究看；对于绝经后的HR+晚期患者，palbociclib+氟维司群、氟维司群+阿那曲唑的联合治疗得到了OS获益；对于绝经前/围绝经期的HR+晚期患者；Ribociclib+AI/TAM+戈舍瑞林联合治疗得到了OS获益；PFS和OS均是临床治疗的重要指标；尤其对于晚期HR+乳腺癌患者取得OS数据的显著获益实属不易，我们也期待2019年ESMO即将公布的MONALEESA-3和MONARCH-2研究的OS结果；希望未来有更多更优的治疗方案，将乳腺癌演变为慢性病，让患者活得更长更有质量。

 

专家简介

 

孙涛 教授

辽宁省肿瘤医院 乳腺内科主任

中国医科大学博士研究生导师

辽宁省肿瘤医院临床试验机构办公室主任

辽宁省肿瘤医院乳腺疾病诊疗中心副主任

辽宁青年名医、省优秀科技工作者、省青年科技奖获得者

辽宁省政府授予“辽宁省百千万人才工程百人才”

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会常委

中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主任委员

中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员

辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会主任委员

辽宁省抗癌协会化疗专业委员会（候任）主任委员