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临床研究

 

1. 1型胃神经内分泌肿瘤的复发和转移潜能

Recurrence and Metastatic Potential in Type 1 Gastric Neuroendocrine Neoplasms.

 

Clin Endocrinol (Oxf)  [IF=2.897]

背景：评估1型胃神经内分泌肿瘤(GNEN1)的临床病理和生化参数与肿瘤复发和转移倾向的关系。

 

方法：对一家三级转诊中心GNEN1患者的病历进行回顾性分析。

 

结果：共纳入114例有完整记录的GNEN1患者(女性74例；基线年龄54.5±12.7岁[平均值±标准差])。所有肿瘤(n=114)均分化良好：56例(49％)为1级(G1)，46例(40％)为2级(G2)和12例(11％)等级不详。84例每年接受监测患者的总随访时间为45.3±46个月(平均值±标准差)；44例(52％)在随访期间胃部复发，其中22例出现多次复发。3例(2.6％)伴有局部淋巴结(n=3)和/或肝脏(n=2)转移，全部随访病例未见转移及死亡报告，中位无复发生存期(RFS)为31个月(95％CI：7.6-54.4)。在研究的临床病理和生化指标中，手术与内镜治疗相比，复发更少(p=0.009)，基线和第1年随访时血清胃泌素水平(s-胃泌素)升高(p值分别为0.022和0.003)与复发相关，RFS也较短。随访1年s-胃泌素水平的受试者工作曲线(ROC)分析预测复发的曲线下面积(AUC)为0.702。

 

图1 受试者工作曲线显示，随访的第一年的s-胃泌素水平(pg/ml)与可提示复发

 

结论：尽管G2级肿瘤的比例相对较高，但经内镜和/或手术治疗的GNEN1仍然是一种惰性疾病，转移倾向较低，并且在我们的系列报道中无疾病相关死亡。许多患者会出现局部复发，因此需要长期内镜监测。s-胃泌素是预测复发的补充工具。

 

 

汤琪云教授点评

 

江苏省人民医院 

神经内分泌肿瘤（NENs）是一类起源于全身弥散的神经内分泌系统的异质性很强的肿瘤，以胃肠胰NENs多见，占比约60-75%^[1]。以往认为其发病率较低，但SEER数据库最新报道显示：美国NENs的发病率由1973年的1.09/10万上升为2012年的6.98/10万，增幅达540％，其中胃NENs（gastric， g-NENs）发病率上升近15倍，上升幅度居所有NENs之首，20年累积患病率更是增加至32/10万^[2]。我国目前尚无大规模流行病学数据。我们课题组统计江苏省人民医院2006年1月到2018年12月所有NENs患者共1092例，其中胰腺NENs（23.26％）、直肠NENs（20.25％）、肺NENs（16.48％）发病率居前三位，g-NENs共101例，约占9.25%，居第四位。

 

g-NENs临床上可分为4型：①以自身免疫性胃炎为背景的1型g-NENs，常表现为抗壁细胞抗体（APCA）或者内因子抗体阳性（AIFA），胃泌素水平升高，但一般小于1000pg/ml，内镜下表现为胃底体多发的小息肉样病变（多<1cm）；②以胃泌素瘤为基础的2型g-NENs，可伴有卓-艾综合征，APCA常为阴性，胃泌素水平明显升高，大多超过1000pg/ml，内镜下表现为胃体粘膜皱襞肥厚，胃底体腺息肉样病灶形成（多<1cm）；该型有时为多发性内分泌腺瘤的一种表型。③3型g-NENs胃泌素正常，内镜下表现为单发的息肉样或溃疡性病灶（多＞2cm）；④类似胃癌表现的4型g-NENs。在充分评估CT/MRI/超声内镜等检查排除转移的情况下，1型、2型、3型g-NENs<1cm首选内镜下微创手术切除治疗。4型g-NENs以手术或化疗等综合治疗为主^[3]。

 

近期，一项来自希腊的研究《Recurrence and Metastatic Potential in Type 1 Gastric Neuroendocrine Neoplasms》发表于Clin Endocrinol (Oxf)杂志。文章对该院114例确诊为1型g-NENs的患者临床资料进行分析，着重探讨了其转移情况及复发的相关危险因素。最终发现肿瘤转移与复发与年龄、性别、肿瘤大小、发病位置、侵犯深度、分级（G1或G2）以及是否有自身免疫表现无关，只与手术方式（内镜下切除或外科手术切除）相关。外科切除的患者具有更低的复发和转移几率，而内镜切除则无明显相关性。此外、血清学标志物如CgA、APCA、NSE以及胃泌素水平中，仅有胃泌素水平与复发转移相关。同时生长抑素受体水平也与复发转移无明显相关性。

 

由于A型自身免疫性胃炎尚无有效治疗手段，继发于A型自身免疫性胃炎基础上的1型g-NENs患者术后绝大多数会出现复发。本文统计发现84例规范化随访的患者中44例在随访期（45.3±46个月）内出现了复发，且22例为多处病灶复发，3例患者出现淋巴结转移，2例患者出现肝脏转移。然而，其复发及转移的相关危险因素尚不明确，高胃泌素水平可能是其重要因素之一^[4]。本研究也发现胃泌素水平＜912pg/ml的1型g-NENs患者复发率低于胃泌素水平＞912pg/ml者。

 

根据I型g-NENs的发病机制主要为自身抗体（如APCA或者AIFA）的存在使得胃内的壁细胞收到持续破坏，从而失去分泌胃酸的能力导致胃内低酸状态，继而导致胃窦G细胞增生加速分泌胃泌素。而升高的胃泌素水平能够刺激胃体或胃底的ECL细胞增生从而形成胃内的神经内分泌肿瘤。该过程因缺乏阻断APCA等有效方法无法逆转，从而导致g-NET具有复发的基础。而本文发现外科切除具有更低的复发几率也与切除大部分胃使得g-NENs失去了生长的基础有关。而内镜下切除则无法达到该效果。但是根据本中心的经验：1型g-NENs患者预后较好，极少转移（<3%），胃内复发常见，中位复发时间24月，定期胃镜随访很重要，可以每6-12月复查胃镜。该型基本可认为是良性，内镜下切除可达治愈效果。此外，I型g-NENs除了具有极低概率的转移概率外，另一个比较严重的并发症为恶性贫血，有APCA的以缺铁性贫血为主，有AIFA的以巨幼贫血为主。该种贫血也较难纠正。因胃粘膜的萎缩使得铁吸收障碍，因此口服补铁效果不佳，仅能通过静脉补铁，或者输血纠正。

 

总的来说，1型g-NENs发病率逐年快速增高，占g-NENs的70-80%，但临床精准诊治困难：①多依赖内镜及手术治疗，需要长期监测；②目前基础及临床研究均较落后，尚无可以监测其复发、转移及预后的确切的分子标记物；③尚无有效药物可以控制其病情发展及复发，仅仅只能建议患者尽量避免长期服用PPI类药物，以免促进肿瘤生长。为此我们在江苏省人民医院成立了江苏省内首家专注于NENs的“江苏省神经内分泌肿瘤诊治中心”，并开设神经内分泌肿瘤专病门诊、MDT联合门诊及专病病房。中心主任汤琪云教授致力于规划化诊断及治疗NENs患者，提升我院乃至我省NENs临床精准诊断及治疗水平。

 

参考文献

 

[1]. Cives M， Strosberg JR. Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors. CA Cancer J clin. 2018; 68(6): 471-487.

[2]. Dasari A， Shen C， Halperin D， et al. Trends in the Incidence， Prevalence， and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017;3(10):1335-1342.

[3]. Dias AR， Azevedo BC， Alban LBV， et al. Gastric neuroendocrine tumor: review and update. Arq Bras Cir Dig. 2017;30(2):150-154.

[4]. Jung JH， Choi KD， Koh YW， et al. Risk factors of lymph node metastasis in patients with gastric neuroendocrine tumor with normal serum gastrin level. Hepatogastroenterology. 2015 Jan-Feb;62(137):207-13.

 

2.胰腺神经内分泌瘤的大血管静脉侵犯：对手术结果和生存的影响

Macrovascular venous invasion of pancreatic neuroendocrine tumours: impact on surgical outcomes and survival.

 

HPB (Oxford)  [IF=3.290]

背景：该研究评估了大血管静脉侵犯(MVI)对胰腺神经内分泌瘤(PNETs)手术和生存结局的影响。

 

方法：回顾性分析125例PNETs手术患者的数据。对伴随MVI和无MVI的PNETs患者手术、病理和生存结局进行对比。

 

结果：125例PNETs中有25例(20％)检测到大血管静脉侵犯，表现为肿瘤血栓(n=12)或静脉壁侵犯(n=13)。MVI与较大的肿瘤、较高的淋巴结侵犯率、较低的肿瘤分化程度、较高的神经侵犯率有关。切除伴MVI的PNETS通常需要联合肝、静脉和多器官切除术，术中输血率较高(p=0.04)，但并发症发生率(44％vs. 42％)和患者死亡率(0 vs. 1％)与无MVI的PNETs相似。伴有MVI的PNETs患者中位总生存期较短(60 vs. 149个月;p=0.03)。多变量分析显示，胰头PNETs、同时性肝转移和较高肿瘤分级是影响总生存的因素。

 

图2 伴随(1)和无(0)MVI的PNETs患者的总生存期对比

 

结论：MVI见于相对更加晚期的PNETs患者中。行手术切除的伴MVI的PNETS患者特点是输血率增加和总生存期缩短。

 

3. 胰腺神经内分泌肿瘤的时间相关演变趋势及复发分析

Time-trend and recurrence analysis of pancreatic neuroendocrine tumors.

Endocr Connect  [IF=2.474]

背景：旨在评估胰腺神经内分泌肿瘤临床病理特征的演变趋势，并分析根治性切除术后复发的预测因子。

 

方法：收集1990年1月至2017年12月间的单中心数据进行回顾性分析。患者按时间顺序分为三组（1990-2000年，2001-2010年，2011-2017年），用于分析时间演变趋势。

 

结果：总体来说，542例患者(300例女性，55.4％)接受了胰腺神经内分泌肿瘤的手术切除，其中435例(80.3％)为非功能性肿瘤。时间-趋势分析显示，手术切除的胰腺神经内分泌肿瘤数量持续增加；然而，偶发的非功能性胰腺神经内分泌肿瘤数也随着时间的推移而增加(P<0.001)。5年和10年无病生存率分别为86.4％和81.3％。总复发率为13.7％，最常见的复发部位是肝脏。初次手术后复发的中位时间为19.0月(范围0.8-236.3)，复发后的中位生存时间为22.6月(范围0.4-126.9)。多因素回归分析显示，G3级胰腺神经内分泌肿瘤(风险比4.51; P<0.001)、淋巴结转移(风险比2.46; P=0.009)、淋巴血管侵犯(风险比3.62; P=0.004)，周围神经侵犯(风险比 2.61;P=0.004)和手术切缘阳性(风险比4.20；P=0.003)是影响无病生存期的独立预测因子。

 

表1 整个研究人群中DFS预测因子的单因素和多因素分析

 

 

结论：胰腺神经内分泌肿瘤手术切除数量随着时间的推移而增加，主要是由于偶发的非功能性胰腺神经内分泌肿瘤数量的增加。G3级胰腺神经内分泌肿瘤、淋巴结转移、淋巴血管侵犯、周围神经侵犯和阳性切缘是胰腺神经内分泌肿瘤患者外科切除术后较短无病生存期的重要预测因素。

 

影像与诊断

 

4. CT影像组学可预测胰腺神经内分泌肿瘤的分级：一项多中心研究的结果

CT radiomics may predict the grade of pancreatic neuroendocrine tumors: a multicenter study

 

Eur Radiol  [IF=3.962]

目的：构建和验证基于放射组学的列线图，用于术前预测胰腺神经内分泌肿瘤(PNETs)患者的肿瘤为G1级还是G2/3级。

 

方法：回顾性研究纳入来自两家中心的138例经病理证实的PNET患者(训练队列104例，验证队列34例)。分别从动脉期和门静脉期的CT图像中提取853个影像组学特征。采用最小冗余最大相关性和随机森林方法进行影像组学特征筛选和影像组学特征构建。通过组合动脉期和门脉期的特征生成组合的影像组学特征。结合临床危险因素和组合的影像组学特征建立了综合模型的列线图，应用决策曲线分析探讨该模型的临床应用价值。

 

结果：组合的影像组学特征与组织学分级具有显著相关性(P<0.001)。整合独立临床危险因素肿瘤边缘和组合的影像组学特征的列线图在训练队列中曲线下面积(AUC)为0.974(95％CI 0.950-0.998)，在验证队列中为0.902(95%CI 0.798–1.000)，且预测值与实际值吻合度较高。决策曲线分析验证了预测列线图的临床实用性。

 

图3 该研究所构建的基于肿瘤边缘和影像组学特征的综合模型列线图

 

结论：该研究提出了一种由肿瘤边缘和组合的影像组学特征组成的综合列线图，作为术前预测G1级和G2/3级PNET的有力工具，有助于PNET患者的临床决策。

 

药物治疗

 

5. 生长抑素类似物治疗G1/G2级前肠或后肠神经内分泌瘤的临床结局:一项回顾性研究

Clinical outcomes of patients with G1/G2 neuroendocrine tumors arising from foregut or hindgut treated with somatostatin analogs: a retrospective study.

Invest New Drugs  [IF=2.663]

神经内分泌肿瘤(NET)是一种罕见的肿瘤，生长抑素类似物(SSA)不仅用于功能性肿瘤引起的症状控制，也用于不可切除的NET的疾病控制。既往研究已证实SSA在中肠NET中的疗效，但在前肠和后肠(F/H-NET)中SSA治疗NET的证据不足。

 

这项研究旨在评价SSA治疗不可切除F/H-NET的疗效。对2011年2月至2017年8月在该院接受SSA治疗的不可切除的F/H-NET患者进行回顾性分析。疗效参数包括无进展生存期(PFS)、总生存期、客观缓解率(ORR)和不良事件。纳入了12例不可切除的F/H-NET病例。

 

图4 肿瘤最佳反应情况——靶病变直径总和自基线的最大变化

 

中位随访时间为25.9个月，中位PFS为13.6个月。2年和3年生存率分别为87.5%和62.5%。ORR为8.3%，疾病控制率为75%。未观察到严重不良事件。亚组分析提示G1级与G2级之间和肝肿瘤负荷(即NET肝转移量)高低的患者PFS均无差异。SSA治疗F/H-NET的疗效和安全性与PROMID研究结果相似。

 

NET1907371

 

专家简介

 

汤琪云教授

医学博士、教授、二级主任医师、博士生导师

江苏省人民医院老年消化科、全科医学科主任

 

英国伦敦大学医学院Royal Free Hospital卓越NET中心(CoE)高级访问学者

中国研究型医院学会消化外科专委会神经内分泌肿瘤学组组长

江苏省研究型医院学会神经内分泌肿瘤专委会主任委员 

江苏省神经内分泌肿瘤诊治中心主任 

中国医师协会胰腺病专委会胰腺神经内分泌肿瘤学组委员 

中国抗癌协会胰腺癌专委会神经内分泌肿瘤学组(CSNET)委员 

欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)会员 

 

擅长神经内分泌肿瘤、消化道早癌、炎症性肠病等疾病的综合诊治及消化内镜多种技术如ESD/EUS/ME、小肠镜等三四级手术；近5年发表论文50余篇，其中SCI文章30余篇；主持在研国家及省级相关课题5项；为GIE等杂志审稿人； “直肠神经内分泌肿瘤内镜诊治”获江苏卫计委新技术引进奖一等奖