编者按：多发性骨髓瘤(Multiple myeloma)是一种细胞遗传学高度异质性的克隆性浆细胞恶性肿瘤，伴随新药的使用，患者的中位生存有显著改善，但临床中绝大数患者治疗后最终复发。随着检测技术的进步，新的诊断标准及预后影响因素逐渐提出，为患者的预后判断及危险分层提供了新的依据。景红梅教授课题组通过对1878例多发性骨髓瘤患者的全转录组数据进行分析，该研究比较不同分期、不同亚型的多发性骨髓瘤的BCAR3基因表达水平，以及多发性骨髓瘤患者在1q21不同扩增水平下BCAR3基因表达，探讨BCAR3高表达或低表达与多发性骨髓瘤患者无进展生存期(EFS)和总生存期(OS)相关性。结果显示随着1q21扩增水平的升高，BCAR3的表达量降低(P=0.022)；BCAR3高表达患者的具有较好的EFS和OS（ P<0.0001)；BCAR3基因表达水平复发前明显高于复发后(P=0.0045)。上述研究显示BCAR3是多发性骨髓瘤的独立预后因子，BCAR3低表达可预测早期复发，可作为多发性骨髓瘤的潜在预后标志物及治疗靶点。
研究概述
多发性骨髓瘤(Multiple myeloma)是一种细胞遗传学高度异质性的克隆性浆细胞恶性肿瘤，伴随新药的使用，患者的中位生存有显著改善，但临床中绝大数患者治疗后最终复发。随着检测技术的进步，新的诊断标准及预后影响因素逐渐提出，为患者的预后判断及危险分层提供了新的依据，未来骨髓瘤治疗将个体化、精准化，如何在疾病早期过程中寻找特异的标记物和治疗靶点并进行精确有效的诊断和治疗，具有重要临床意义。
景红梅教授团队在Journal of Translational Medicine (volume 16， Article number: 363 2018)上发表文章，分析了7个独立的共1878例多发性骨髓瘤患者的全转录组数据。首先，该研究比较不同分期的多发性骨髓瘤的BCAR3基因表达水平，以及多发性骨髓瘤患者在1q21不同扩增水平下BCAR3基因表达（图1a）。其次，该研究分析了不同分子亚型的多发性骨髓瘤患者的BCAR3的表达水平(图1b)。最后，该研究探讨了BCAR3高表达或低表达的多发性骨髓瘤患者的无进展生存期(EFS)和总生存期(OS)。结果表明：随着1q21扩增水平的升高，BCAR3的表达量降低(图1， P= 0.022)。BCAR3高表达患者的EFS和OS较高(图2， EFS: P<0.0001; OS: P< 0.0001)。BCAR3基因在复发前的表达高于复发后(P=0.0045)。BCAR3是影响多发性骨髓瘤预后的独立因素(EFS: P=5.17E-03; OS: P=3.33E-04)。
图1、BCAR3在1q21不同扩增水平和7个不同分子亚型下的表达情况
a.BCAR3在1q21不同扩增水平下的表达水平。x轴为1q21扩增，y轴为BCAR3表达水平。P = 0.022， Kruskal-Wallis test。
b.BCAR3在7个分子亚型中的表达水平比较。y轴为BCAR3的表达水平;x轴为7个分子亚型。P< 2.2E-16，Anova test。ns表示P > 0.05; * * * *表示P<=0.0001
图2、BCAR3低表达组和BCAR3高表达组的多发性骨髓瘤的EFS和OS对比
a.BCAR3高表达的多发性骨髓瘤患者有较高的EFS和OS(559个样本)，而BCAR3低表达的患者有较低的EFS和OS(EFS: P < 0.0001， OS: P < 0.0001， Log-rank test)。
b.在ISS I期的多发性骨髓瘤患者的生存曲线中，我们可以看到，当BCAR3基因低表达时，ISS I期的多发性骨髓瘤患者的EFS和OS仍较低 (EFS: P = 0.013， OS: P = 0.0013， Log-rank test)。
该研究比较了不同ISS分期中BCAR3的表达水平。BCAR3的表达在I、II、III期呈下降趋势(P=0.00068， Kruskal-Wallis test)。II期与III期间无统计学差异(P=0.39， Wilcoxon test)。同时该研究比较了不同血清型分层下BCAR3在不同分期的表达水平。在血清免疫球蛋白A (IgA)组和血清免疫球蛋白G (IgG)组，BCAR3在I、II、III期的表达逐渐下降(IgA: P=0.013;IgG: P=0.04; Kruskal-Wallis test)。但血清游离轻链(FLC，轻链骨髓瘤亚型)组无统计学意义(FLC: P=0.39; Kruskal-Wallis test)。
进一步，该研究对比了BCAR3-high组和BCAR3-low组的多发性骨髓瘤的转录组，共发现68个上调基因和23个下调基因。在差异表达基因的富集的通路中，免疫应答通路(GO: 0006955)和B细胞受体信号通路(GO: 0050853)富集程度最强(P< 0.01)。在免疫应答通路中， CXCL12、CCL18、CD27、CD74、CTSW等11个基因均在BCAR3-high组均较BCAR3-low组的多发性骨髓瘤患者上调(P< 0.001，Unpaired t test， two sided)。
该研究发现BCAR3的高表达水平预示着多发性骨髓瘤患者预后较好。在疾病诊断时BCAR3低表达可预测早期复发。BCAR3是多发性骨髓瘤的独立预后因子，可作为多发性骨髓瘤的潜在预后标志物。该研究基于大量的多发性骨髓瘤标本组学数据、多维度的临床数据整合分析，发现可用于多发性骨髓瘤的临床预后判断的新靶点，其中BCAR3的基因表达为多发性骨髓瘤的独立预后靶点，并且与免疫调控信号通路密切相关。后续我们将进一步研究BCAR3介导的免疫调控通路在多发性骨髓瘤中的促癌机制。
参考文献
1. Marchesini M， Ogoti Y， Fiorini E， Aktas Samur A， Nezi L， D’Anca M， Storti P， Samur MK， Ganan-Gomez I， Fulciniti MT， et al: ILF2 Is a Regulator of RNA Splicing and DNA Damage Response in 1q21-Amplified Multiple Myeloma. Cancer Cell 2017， 32:88-100.e106.
2. Sun G， Cheng SY， Chen M， Lim CJ， Pallen CJ: Protein tyrosine phosphatase ¦Á phosphotyrosyl-789 binds BCAR3 to position Cas for activation at integ rin-mediated focal adhesions. Mol Cell Biol 2012， 32:3776-3789.
3. Wilson AL， Schrecengost RS， Guerrero MS， Thomas KS， Bouton AH: Breast cancer antiestrogen resistance 3 (BCAR3) promotes cell motility by regulating actin cytoskelet al and adhesion remodeling in invasive breast cancer cells. PLoS One 2013， 8:e65678.
4. Weinhold N， Ashby C， Rasche L， Chavan SS， Stein C， Stephens OW， Tytarenko R， Bauer MA， Meissner T， Deshpande S， et al: Clonal selection and double-hit events involving tumor suppressor genes underlie relapse in myeloma. Blood 2016， 128:1735-1744.
5. Broyl A， Hose D， Lokhorst H， de Knegt Y， Peeters J， Jauch A， Bertsch U， Buijs A， Stevens-Kroef M， Beverloo HB， et al: Gene expression profiling for molecular classification of multiple myeloma in newly diagnosed patient s. Blood 2010， 116:2543-2553.
6. Williams SA， Harata-Lee Y， Comerford I， Anderson RL， Smyth MJ， McColl SR: Multiple functions of CXCL12 in a syngeneic model of breast cancer. Mol Cancer 2010， 9:250.
7. Attal M， Harousseau JL， Stoppa AM， Sotto JJ， Fuzibet JG， Rossi JF， Casassus P， Maisonneuve H， Facon T， Ifrah N， et al: A prospective， randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multipl e myeloma. Intergroupe Fran?ais du My¨¦lome. N Engl J Med 1996， 335:91-97.
8. Gooley TA， Chien JW， Pergam SA， Hingorani S， Sorror ML， Boeckh M， Martin PJ， Sandmaier BM， Marr KA， Appelbaum FR， et al: Reduced mortality after allogeneic hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med 2010， 363:2091-2101.
专家简介
景红梅教授
主任医师、研究生导师，医学博士，北京大学第三医院血液科主任，长期从事血液科临床医疗工作，并致力于开展与临床密切相关的基础研究。曾主持并参与了国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北大医学部肿瘤研究中心“985多中心研究”，211基金等多项基金的研究，曾获高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）科技进步奖二等奖。发表论文60余篇，参编参译著作6部。现任中华医学会血液分会诊断学组委员、中华医学会血液分会抗感染学组委员、中国女医师协会肿瘤学专家委员会委员、中国女医师协会肿瘤学青委会主委、中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员、中国医师协会血液分会委员、中国老年医学学会血液学分会常委、中国医药教育协会血液专委会委员。
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