马锐教授

 

马锐教授：从药物的作用靶点来看，可以分为单靶点、多靶点和泛靶点三类；

 

单靶点：靶向VEGF信号通路的单克隆抗体，最常用的是贝伐珠单抗，靶点是VEGF-A；雷莫芦单抗，靶点为VEGFR-2；

 

多靶点：靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子TKI，包括安罗替尼和尼达尼布；

 

泛靶点：重组人血管内皮抑制素（恩度）。

 

以上列出的抗血管治疗代表药物有以下特点：

 

贝伐珠单抗：2015年8月在国内上市，获批适应症包括：晚期、转移性或复发性非鳞、非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。在一线治疗方面，贝伐珠单抗能够精准靶向VEGF，抑制肿瘤血管生成，持续控制肿瘤。在晚期NSCLC中，贝伐珠单抗联合一线含铂双药化疗的多项临床研究（ECOG4599、AVAIL、SAIL、BEYOND等）均证实，贝伐珠单抗一线联合化疗可显著改善晚期肺腺癌患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），患者中位总生存期（OS）超过1年。

 

贝伐珠单抗的安全性很好，2010年一项关于贝伐珠单抗用于脑转移患者的荟萃分析，基于>13000例各种肿瘤类型患者的安全性数据显示，543例脑转移患者中，只有7例发生脑出血（1.7%），贝伐珠单抗组脑出血的风险未见明显增加。BEYOND研究证实了贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇的安全性良好。可见，贝伐珠单抗的耐受性良好，不良反应可预期并可控。肺鳞癌易发生坏死和空洞，且肿瘤常临近大血管，在贝伐珠单抗治疗中可能存在相关的发生风险，因此肺鳞癌是贝伐珠单抗的禁忌。

 

雷莫芦单抗：雷莫芦单抗是一种血管生成抑制剂，它是VEGFR2拮抗剂，阻止VEGF受体的配体结合，从而阻止VEGFR2的激活。在国内还未上市。REVEL研究的结果显示，雷莫芦单抗联合多西他赛可改善二线治疗的非鳞癌NSCLC和肺鳞癌的有效率。在肺腺癌患者中，雷莫芦单抗联合多西他赛组（377例）患者和安慰剂联合多西他赛组（348例）患者的中位OS分别为11.2个月和9.8个月（HR=0.83，95%CI: 0.69~0.99）。在鳞癌患者中，雷莫芦单抗联合多西他赛组（157例患者）和安慰剂联合多西他赛组（171例）患者的中位OS分别为9.5个月和8.2个月（HR=0.88，95%CI: 0.69~1.13）。不同病理类型亚组中，两个方案治疗组患者的治疗相关不良事件发生率相似。

 

尼达尼布：2017年9月在中国获批上市，获批适应症是二线肺腺癌治疗。尼达尼布是三联血管激酶抑制剂，可同时阻断血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板源性生长因子受体（PDGFR）以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的信号转导通路。基于 LUME-Lung 1临床试验的结果，与多西他赛单药治疗方案相比，尼达尼布与多西他赛的联合治疗方案可使一线化疗之后的晚期腺癌患者的中位总生存时间从10.3个月延长至12.6个月（P=0.036），但PFS仅延长0.7个月（P<0.0001）。

 

安罗替尼：一种新型多靶点TKI，能有效抑制血管内皮细胞上VEGFR、PDGFR、FGFR、Met等激酶，同时具有抗血管生成和抑制肿瘤生长的作用，对肺癌、软组织肉瘤、甲状腺髓样癌等癌症治疗均有效，拥有广泛的抗癌谱。ALTER0303研究显示安罗替尼治疗至少2线治疗失败的晚期NSCLC，与安慰剂组相比，安罗替尼组患者的 OS 显著延长（9.63 个月 vs. 6.30 个月，P=0.0018），PFS延长达 3.97 个月（5.37 vs. 1.40 个月，P＜0.0001），填补了晚期NSCLC三线治疗的空白。

 

恩度：2006年成功上市。恩度有更广谱的抗血管生成作用，使细胞的氧供状态改善，并维持一定时间，在此时间窗内联合化疗或放疗，具有良好的局部控制率，无明显毒性发生，因此推荐恩度的给药方式为持续静脉泵入。III期、IV期临床研究显示恩度+NP方案可显著提高所有类型NSCLC的治疗效果，OS超过了12个月，鳞癌患者同等获益（恩度联合NP vs. NP，ORR=37.98% vs.18.18%，TTP=6.45 vs. 3.45个月）。

 

马锐教授：目前，血管靶向治疗尚无学术界公认的标志物。与免疫检查点抑制剂一样，血管靶向治疗通常被认为作用于肿瘤微环境，而针对肿瘤微环境的治疗手段很难通过单一的标志物来预测疗效。以下介绍该领域进行的多种抗血管治疗的潜在标志物的评估：

 

1. VEGF，E-selectin（E-选择素），ICAM-1（细胞间粘附分子1），bFGF（成纤维细胞生长因子）

 

ECOG4599研究应用ELISA法检测了治疗前血浆VEGF（n=166例）、治疗前和治疗第7周时E-selectin、ICAM-1和bFGF（n=150例），发现治疗前高VEGF预测PC化疗+贝伐珠单抗有效率高（p=0.04），治疗前和治疗第7周E-selectin稳定预测PC+贝伐珠单抗的生存期延长（p=0.05），治疗前低ICAM-1预测PFS延长（p=0.04）。但是BEYOND研究中，EGFR突变状态与贝伐珠单抗的疗效之间未观察到相关性，VEGF-A和VEGFR-2生物标志物与贝伐珠单抗治疗的疗效没有相关性。上述因子与贝伐珠单抗疗效的预测关系无定论。

 

2. 血管内皮生长因子受体 2（VEGFR 2）

 

VEGFR 2主要作用是介导肿瘤血管形成信号通路，雷莫芦单抗的靶点是 VEGFR2 。两项针对一线化疗后进展的晚期胃癌的全球性、随机、双盲Ⅲ期临床试验发现，雷莫芦单抗联合铂类和 (或) 氟尿嘧啶类药物 (REGARD 试验) 或 雷莫芦单抗联合紫杉醇 (RAIN-BOW 试验) 与安慰剂联合相应化疗药物相比，能够提高初始化疗后病情恶化的晚期胃癌患者的 OS 和 DFS（REGARD 试验雷莫芦单抗组的中位OS为5.2个月，安慰剂组为3.8个月，二者有显著差异。RAIN-BOW 试验雷莫芦单抗+紫杉醇组中位OS为9.6个月，安慰剂+紫杉醇组为7.4个月，二者有显著差异）。因此对 VEGFR2 过表达的检测，很可能成为雷莫芦单抗靶向治疗胃癌的重要前提。

 

3. 外周血循环血内皮细胞（CECs）

 

目前CEC水平变化与抗血管治疗疗效的结果充满争议。研究报道，贝伐珠单抗联合化疗一线治疗转移性结直肠癌患者中，高基线CEC水平患者治疗后的PFS较差。上海市肺科医院针对IIIb/IV期NSCLC研究中，发现基线CEC较高的患者化疗后肿瘤的治疗效果较好，恩度治疗后CEC降低幅度大于0.58/UL患者的PFS和OS较长。

 

4. 微血管密度（MVD）

 

MVD在多种肿瘤中（包括肺癌）是一个预后因素，但是其尚不能预测贝伐珠单抗的疗效。

 

5. 单核苷酸多态性（SNP）

 

5项荟萃分析显示贝伐珠单抗的疗效与VEGF-A、VEGFR-2的SNP具有潜在相关性。

 

目前，大多数有关血管靶向标志物的探索为阴性结果。学术界已经不十分重视其标志物探索，而是对如何优化血管靶向药物的应用，扩大其疗效更感兴趣。

 

抗血管药物的出血不良反应发生是可预期和可控的。E4599研究中，贝伐珠单抗联合化疗组的3级以上鼻出血率为0.7%，3级以上胃肠道出血率为0.9%。SAiL研究显示，贝伐珠单抗联合化疗所有级别的肺出血和咯血发生率为7.9%，且其中3级以上的发生率仅为0.6%。出血的原因与抑制VEGF导致的内皮细胞正常功能紊乱有关。在贝伐珠单抗治疗后周围肿瘤组织退缩明显、形成空洞时，可能造成血管结构失去支撑、易于出血。

 

出血的处理原则包括：

 

严格掌握适应症，对于贝伐珠单抗而言，排除具有组织学鳞癌的患者，排除近期（3个月内）有咯血史的患者；

 

治疗前和治疗中定期检测患者凝血功能，及时发现有出血倾向的患者；

 

出血体质或后天凝血障碍的患者慎用抗血管治疗；

 

治疗期间一旦出现肺出血或咯血者，可考虑停用抗血管治疗。

 

专家简介

 

马锐教授

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任

肿瘤学博士肿瘤内科主任医师硕士生导师

中国临床肿瘤学会理事会理事

中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员

中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员

中国医药药教育协会肿瘤免疫专业委员会常务委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

辽宁省抗癌协会理事会理事

辽宁省生命科学学会常务理事

辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员

辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员

辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员

辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员

辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员

《中国肿瘤生物治疗杂志》、《中国实用内科》、《医学与哲学》、《沈阳医学院学报》等多家杂志编委及审稿专家