李宝兰教授

李宝兰教授：ALK抑制剂自第一代上市以来，历经数年，进展飞速。从一代克唑替尼，二代的塞瑞替尼、艾乐替尼，到三代的劳拉替尼，研发速度非常快，给患者带来了生存获益。尤其是以塞瑞替尼为代表的二代ALK抑制剂，2018年已在中国获批上市并进入医保，对临床医生和患者来说意义重大。

基于前期上市前、上市后和亚组分析结果，塞瑞替尼在ALK阳性NSCLC患者中显示出良好的临床疗效和生存延长，一线治疗失败的患者应用后仍能获得良好的疗效。ASCEND系列研究以及真实世界研究表明这些患者的OS能够长达89个月。

因此，这些证据均提示：随着药物的上市和纳入医保，药物可及性的提高，以及药物剂量的优化，有望使ALK阳性NSCLC患者获得长生存，进入“慢病时代”。

图1 IFCT-1302 CLINALK研究中的OS数据

来源：Oncotarget. 2017;8(13):21903-21917. 

李宝兰教授：以实际临床管理经验来看，以塞瑞替尼为代表的二代ALK抑制剂相对一代ALK抑制剂，不但疗效好，而且毒副作用轻。以塞瑞替尼为例，前期研究亚组分析尤其是亚裔、国人的临床数据来看，不良反应主要集中在消化道系统，例如不能耐受的恶心、呕吐、腹泻等，使患者依从性大大降低。前期临床研究中，因药物不耐受导致的患者药物减量甚至停药比例超过50%，如此严重的副反应引起了临床医生的重视。可喜的是，塞瑞替尼在进入中国之前，ASCEND-8研究围绕最佳用药剂量这一问题，开展了三种不同剂量即750mg、600mg、450mg的临床试验，研究结果给出了答案：450mg随餐服用相对于750mg空腹服用疗效不减，但是毒副反应大大降低，患者依从性明显提高。并且，从药物经济学的角度，450mg随餐长时间应用对患者来说有很大的益处，这在临床医生决策中也是必须考虑的一个因素。

表1 ASCEND-8研究中GI不良反应结果

来源：J Thorac Oncol. 2017;12(9):1357-1367.

李宝兰教授：近十年来靶向治疗突飞猛进，尤其是ALK抑制剂，在不到十年的时间内，二代、三代ALK抑制剂的研发获批接踵而至，使得ALK阳性NSCLC有希望进入慢病时代。但是目前在全程管理中还是有不明之处，针对ALK一代、二代、三代抑制剂的学术探索依然火热。例如，不同二代ALK抑制剂在安全性、人群选择性、疗效等方面可能稍有区别，但总体生存可能差异不大。此外，针对如何续贯ALK抑制剂，临床医生的讨论很激烈，围绕ALK抑制剂的基础研究，包括进一步的选择人群、给药方式、续贯方式等研究，都值得深入探索。

目前已经有了二代、三代ALK抑制剂，未来会出现四代药物，还有针对NGS筛查出的特殊突变位点/特殊融合等的药物，在I期、II期临床试验中已经看出了非常好的效果。在全程管理中，目前一代克唑替尼作为一线治疗，耐药后选择二代抑制剂作为二线治疗疗效较好。最近一项真实世界研究表明，克唑替尼耐药后选择塞瑞替尼，总生存可以达到89个月，“一靶到底”将近八年，按照目前ALK抑制剂的研发速度，这部分患者非常有希望成为慢病患者。另外一个非常重要、极具前景的治疗方式即联合治疗，也就是在靶向治疗取得很好生存的情况下（包括PFS和OS），联合一些其他手段，但是目前联合治疗的研究均为小样本研究，不足以影响诊疗指南。

肿瘤的治疗，以晚期肺癌为例，尽管不能“根治”，但有希望令其成为“慢性病”。临床医生应遵循“早期、联合、适量、全程”这一八字治疗原则。未来，尤其在治疗初期，免疫、化疗和其他新药的联合治疗是非常有前景的综合治疗方案。

专家简介

李宝兰

主任医师，教授，医学博?，博?研究?导师

现任?都医科?学附属北京胸科医院综合科科主任

中国?命关怀协会疼痛诊疗专业委员会常委

北京抗癌协会疼痛与姑息委员会常委

中国?年学会?年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委

中国?年学会?年肿瘤专业委员会执?委员会委员

国家级继续教育项?评审专家

教育部博?论?评审专家

?都特?基?项?评审专家

?都医科?学肿瘤学系肺癌学组委员

北京抗癌协会常务理事