编者按：8月24日，国际知名医学期刊《柳叶刀》子刊the Lancet Respiratory Medicine全文发表了由天津医科大学附属肿瘤医院副院长王长利教授带领的研究团队开展的EVAN研究结果。该研究主要探索厄洛替尼（特罗凯）在Ⅲa期EGFR突变NSCLC患者辅助治疗中的疗效和安全性，此前已在去年10月的IASLC大会首次亮相，其阳性结果令人鼓舞。
《肿瘤瞭望》在采访王长利教授后不得不感慨，问征夫以前路，惟晨光之熹微。一个临床研究需要付出多少坚持和辛劳才能修得正果？值得欣喜的是，EVAN的阳性结果让我们看到了EGFR-TKI迈向早期肺癌辅助治疗的希望和明天，而这一里程碑式的国际性突破凝聚着中国学者的艰辛付出。
《肿瘤瞭望》：第一代TKI获批至今已有十几年，肺癌领域的应用主要在晚期病人，直至近两年才看到用于早期病人辅助治疗并获阳性结果的研究报道，请您结合既往的研究，介绍一下EVAN研究的相关背景？
王长利教授：EVAN研究历经七八年的时间，报道研究结果的文章终于要在柳叶刀子刊上同大家见面了。早在2001年，我们就有想法做这样的研究。因为那时特罗凯已经在中国上市了，并主要用于晚期病人。我们看到携带EGFR突变的晚期病人用TKI靶向治疗可以获益。因此，我们也在思考，对于一些晚期偏早，即局部晚期的病人，术后给予类似的辅助治疗应该也可获益。经过多方、多次论证，2012年形成并确定EVAN研究，紧接着又开始经过伦理委员会审查、病例入组等研究前期工作，直到今天论文发表。从这个漫长、繁琐的研究过程可见，完成一个术后辅助治疗的临床研究是很辛苦的。
2013年，加拿大研究者报道了BR19研究，是一项阴性结果的研究。这项研究的设计和背景存在一定的缺陷和不利因素，比如限于当时的检测技术和理念等，没有锁定EGFR突变人群；其囊括的Ib期-IIIa期人群中，Ib期的病人占了近一半，吸烟人群占比高达90%。这样的入组基线情况要获得阳性结果是很困难的。再者，研究还受当时一些晚期研究阴性结果的影响，本来入组需要两年，结果在平均用药4.3个月就停下来了。这些因素使得研究获得阴性结果成为必然。
随后的RADIANT研究也进行了很长时间，并没有获得理想的结果。虽然在其后续分析中可以看到EGFR突变人群是有生存获益的，但是在研究设计、病人入组时就没有考虑EGFR突变等情况，与BR19一样存在“先天不足”的缺陷。
EVAN研究与BR19、RADIANT等起步时间相差并不久，甚至比之更早。我们的研究设计非常明确，主要聚焦在EGFR突变的、肿瘤分期为IIIa的病人。我们特别关注这两个因素，确定入组人群后才进行随机对照的研究，科学的研究设计是EVAN研究获得了阳性结果的重要前提。由于术后辅助治疗不同于晚期肺癌病人的研究，观察周期较长，所以经历这么长时间的随访研究才有了最后的数据和结论；而晚期肺癌病人的临床研究很快，可能几个月，不到一年完成入组，再观察半年到一年就可以获得生存数据。
《肿瘤瞭望》：您刚才讲到EVAN研究在试验设计方面一些有别于其他研究的特点，请您详细介绍一下EVAN研究设计的关键因素及其重要的阳性结果？
王长利教授：正如之前我所说的，早在2001年我们就开始思考这方面的研究设计。BR19等虽然先于我们发布了一些研究结果，但对我们的研究进程并没有影响，相互之间并没有关联或互相借鉴。我们在研究设计初始即考虑要找到某些特征人群，比如EGFR或21突变等，实则是为了找到对治疗靶点最敏感的人群。第二方面，选择Ⅲa期术后的病人，并且手术一定是达标的，即完全切除（R0切除）的病人。满足了这些条件，才能进入到我们这个试验里。
EVAN研究的数据确实令人满意，达到预设目标。比如实验组（特罗凯组）的两年DFS率达到了81%，三年DFS率也有54%，对照组（化疗）两年和三年DFS率则分别只有44%和19.8%，两组间的差异是非常显著的。在中位生存时间方面，实验组与传统化疗组比较，增加了接近一倍。我们也看到实验组的生存获益趋势是非常明显的。虽然OS数据尚在统计中，但可以看到实验组的OS的KM曲线呈“开口笑”平缓而获益趋势明显，而非“纺锤状”无远期获益价值。很多阴性结果的研究中，实验组和对照组的生存差异越来越小，两线终将交织汇合；而EVAN研究中两组生存曲线的差异随着时间延长，始终非常显著。
DFS （ITT人群）
OS 数据
《肿瘤瞭望》：最近的一项ADJUVANT研究也报道了阳性结果，EGFR-TKI在早期肺癌术后治疗似乎显示出不错的前景，这几年药物的研发也在加速推进，EVAN和ADJUVANT对EGFR-TKI跨进早期肺癌的临床实践有什么样的意义？
王长利教授：吴一龙教授牵头的ADJUVANT研究，入组比我们提前几个月，结题比我们快，去年6月份在ASCO大会上首先报道的；我们的研究则紧跟随后，在去年10月份的世界肺癌大会上做了口头报告，详细报道研究结果的文章则是发表在近期的柳叶刀子刊（the Lancet Respiratory Medicine）之上。
这两项研究结果都是阳性结果，都达到了研究设计的主要目标。国外的研究虽然比我们早先报道，但都是阴性结果。这样的差异主要还是研究设计的人群选定方面我们更聚集，如同晚期肺癌靶向治疗一样，需要先检测，然后在确定靶向治疗的用药方案。早期病人的辅助治疗也应该考虑肿瘤驱动基因的表达情况。
EVAN和ADJUVANT的阳性结果将奠定术后辅助靶向治疗的基础，对于术后辅助靶向治疗、尤其是Ⅲa期的病人是完全可以使用的；两项研究均已证明同一个观点，EGFR-TKI术后辅助治疗EGFR突变的NSCLC患者是安全有效的可行方案。
EVAN研究让我们再次看到中国学者走上肺癌研究国际舞台的精彩亮相，王长利教授再三表示，EVAN研究是中国肺癌学者集体智慧的结晶，是全国多中心肺癌研究者和临床医生通力协作、艰辛付出的成果，借此研究见刊之际，感谢所有参与研究的肺癌同道以及入组研究的肺癌病人！
参与该研究的主要PI有
王长利， 岳东升 天津医科大学附属肿瘤医院
徐世东 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
王群 复旦大学附属中山医院
李小飞 空军军医大学附属唐都医院
沈毅 青岛大学附属医院
赵珩 上海胸科医院
陈椿 福建医科大学附属协和医院
毛伟敏 浙江省肿瘤医院
刘伟 吉林大学白求恩第一医院
刘俊峰 河北省肿瘤医院
张兰军 中山大学肿瘤医院
马海涛 苏州大学第一附属医院
李强 四川省肿瘤医院
杨跃 北京大学肿瘤医院
刘永煜 辽宁省肿瘤医院
陈海泉 复旦大学附属肿瘤医院
专家简介
王长利 教授
天津医科大学附属肿瘤医院副院长
天津医科大学附属肿瘤医院肺部肿瘤科主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
天津市抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
天津市肺癌诊治中心主任
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