肿瘤瞭望：“2018中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌年会暨北京乳腺癌高峰论坛”于4月12日在春日绚烂的北京盛大召开。大会聚集了国内众多乳腺癌大咖，共同探讨乳腺癌诊疗热点。《肿瘤瞭望》特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院陈佳艺教授团队，解读乳腺癌脑转移预后分析及放射治疗策略。
脑转移影响了肿瘤患者的生活质量及生存，随着全身治疗有效率的提高以及MRI的普遍开展，乳腺癌脑转移的发病率在增加。基于现有的脑转移瘤综合治疗模式，本文将围绕以下问题展开讨论。
脑转移瘤数目是局部治疗决策的首要因素吗？NOT ALWAYS！
既往基于德国的癌症数据库的研究显示，三阴性乳腺癌（TNBC）发生脑膜转移的风险更高，脑转移瘤数目也与激素受体（HR）和HER2表达相关，而枕叶转移灶及脑膜转移患者预后较差。来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究也显示，小脑幕下转移是独立于脑转移病灶个数而影响患者预后的因素。
现有预后体系中，RPA评分由于没有考虑特定原发肿瘤的生物学特性且资料库老旧，无法反映现代全身治疗模式对患者生存的影响。Breast-GPA系统仅纳入KPS评分、年龄以及分子分型这三项因素，而未将全身疾病进展情况及脑转移瘤固有解剖学特点纳入其中，因此需要进一步优化。因此，影响脑转移预后的诸多因素不能从转移数目体现，甚至不能从现有的预后体系得到充分体现。
SRS后的全脑放疗获益如何？海马回保护的全脑放疗的临床应用价值?
已有多项随机对照临床试验（RCT）证实，对于1～3个脑转移瘤的患者，立体定向放射治疗（SRS）联合全脑放疗（WBRT）并未延长患者生存。但从局部控制的角度，WBRT仍然能够提供明确获益。
本中心的研究证实，脑转移灶＞3枚患者接受单纯SRS，存在包括颅内远处转移在内的局控风险。此外，RTOG 0933研究提示，和历史对照相比，HA-WBRT可显著改善生活质量，减少记忆减退。进一步分析脑转移瘤的影像学分布规律发现，初诊脑转移海马回累及概率低于10%，且脑转移瘤数目与海马累及的概率相关。
因此，对于预后相对好的乳腺癌脑转移患者，SRS+WBRT可以显著改善颅内无进展生存（PFS），但不一定能改善总生存（OS），单纯SRS需在影像学随访的保障下进行。当初始SRS不合适（局部脑膜累及），或随访条件不满足的情况下，HA-WBRT可成为SRS认知功能保护和WBRT局控之间的最佳折衷选择，且脑转移灶数目越少， HA-WBRT越安全。
如何指导全身治疗与局部治疗在脑转移瘤中的合理布局？
包括NCCN指南在内的现有脑转移瘤治疗推荐中，只纳入转移瘤数目这一量化预后因素，而Breast-GPA评分并未涵盖这一参考因素，且纳入分子分型作为评分标准，可以更好的反应现代全身治疗模式对患者生存预后的影响。
LANDSCAPE是一项单臂Ⅱ期临床研究，在脑转移瘤治疗中具有里程碑的意义。该研究证实，并不是所有乳腺癌脑转移在确诊后都需要立刻接受头颅放疗。从入组人群中可以看到，该研究面向的是低转移负荷、无症状的HER2阳性乳腺癌患者，44例患者Breast-GPA评分均为2.5～4.0，脑转移后一线拉帕替尼联合卡培他滨治疗也许没能避免放疗，但是可以赢得中位8.3个月的至颅内放疗开始的时间。
而在本中心的研究中，通过对111例乳腺癌脑转移患者进行回顾性分析发现，Breast-GPA评分2.5～4.0的患者，延迟颅内放疗并未影响患者脑转移后生存时间。而即刻颅内放疗可以将Breast-GPA 0～2.0这组患者的中位生存时间从3.3个月延长至9.8个月（P=0.04）。因此可以认为，Breast GPA 2.5～4分、HER2阳性、有限数量转移灶、无症状或轻微症状、接受抗HER2治疗以及细胞毒化疗可以推迟颅内局部治疗。对于Breast-GPA 0～2.0 这组预后较差的患者，以TNBC脑转移患者为代表，缺乏有效靶向治疗药物，不宜延迟颅内放疗。
靶向治疗是否进一步影响HER2阳性脑转移患者的病程？
转移性HER2阳性乳腺癌的registHER研究中，脑转移的发生率可高达37.2%。这引发研究者对于HER2阳性乳腺癌抗HER2治疗下，脑转移发生风险的思考。来自韩国的数据显示，前曲妥珠单抗时代，HER2阳性BCBM发生率为37.8%，而曲妥珠时代该比例下降至25%。尽管辅助靶向治疗似乎降低了脑转移的发生率，但来自本中心的数据也显示，HER2过表达型患者初诊至脑转移的间期仅14.1个月，显著短于Luminal A型。
因此，基于HER2阳性乳腺癌其固有较高的脑转移风险，个体化的头颅MRI筛查是必要的。同时，多项针对HER2阳性脑转移患者的研究中均提示，颅内放疗后抗HER2治疗可以延长患者的中位生存期，绝对值获益大约9～14个月。脑转移后持续抗HER2治疗可以通过对颅外病灶的有效控制，减少了约一半由颅外转移灶进展带来的死亡。因此，颅内病灶并不总是脑转移死亡原因， 靶向治疗可以大幅度降低颅外病灶的死亡风险从而改善患者预后。
专家简介
陈佳艺
主任医师，博士生导师，交通大学医学院附属瑞金医院放射治疗科主任。
1993年毕业于上海医科大学医学系，1998-2000年在Henri-Mondor医院和Gustave Roussy研究所学习。
长期致力于乳腺癌的放射治疗和综合治疗的研究。
现任上海医学会肿瘤放射治疗专委会副主任委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员常委，中国女医师协会肿瘤分会常委，中国医师学会肿瘤放射治疗分会会员，中国生物物理学会辐射与环境专业委员会常委，NCCN中国版乳腺癌专家组成员等
以第一作者或通信作者在国内权威，核心和SCI杂志上发表论文40余篇。以项目负责人身份先后承担国家自然基金面上项目两项，科技部重大专项课题子课题一项和上海市科委自然基金各一项。
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