肿瘤暸望：乳腺癌患者是发生骨相关疾病的高危人群。ER阳性的乳腺癌患者如果发生远处转移，60%以上首先就是骨转移。对于绝经后女性，雌激素水平下降，骨质流失增加，加之化疗和内分泌治疗等影响，骨健康的问题值得特别重视。在乳腺癌治疗中，无论是晚期治疗阶段还是辅助治疗阶段，双膦酸盐是基础用药。
Robert Coleman教授（左）、刘强教授（右）
近期，《肿瘤瞭望》特别邀请中山大学孙逸仙医院刘强教授和英国谢菲尔德大学Robert Coleman教授进行访谈，两位专家围绕乳腺癌双膦酸盐辅助治疗这一话题进行了深入的交流。
双膦酸盐作为乳腺癌辅助治疗的应用现状
刘强教授：首先，欢迎Robert Coleman教授来到中国。作为世界知名的肿瘤内科专家，Coleman教授在双膦酸盐治疗肿瘤骨转移方面取得了非常多的研究成果，很高兴能有机会与Coleman教授进行面对面的探讨与交流。
作为肿瘤骨转移的主要预防和治疗手段，双膦酸盐类药物在临床中应用广泛，相关研究也有很多。特别是三项大型随机临床试验AZURE、ABCSG-12和ZO-FAST均显示，早期乳腺癌术后应用唑来膦酸可以明显降低绝经后患者的复发和死亡风险。
请问Coleman教授，尽管这些数据存在已有一段时间了，为什么直到最近2~3年，美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲内科肿瘤学会（ESMO）等国际学术组织才支持双膦酸盐用于绝经后患者辅助治疗？
Coleman教授：这个问题很好。如刘强教授所言，我们已经在双膦酸盐乳腺癌辅助治疗领域探索了20年，但这种应用方式正式进入指南推荐不过近几年的事。我认为专家们的决断之所以如此慎重，主要原因在于之前双膦酸盐辅助治疗的证据多来自大型临床研究的亚组分析。
比如在AZURE研究中，长期随访显示唑来膦酸的无病生存（DFS）和总生存（OS）获益只限于绝经＞5年亚组患者群体，总体患者的复发和死亡风险并未有明显改善。而在ABCSG-12研究中，绝经前患者总体都能从唑来膦酸联合内分泌治疗中得到DFS获益，其中年龄＞40岁亚组患者死亡风险明显下降。
起初，大家认为AZURE研究的结果与ABCSG-12研究背道而驰，然而仔细分析，后者试验设计入组的虽然是绝经前激素受体阳性患者，但接受卵巢功能抑制（OFS）治疗，也相当于人工绝经状态。在ZO-FAST研究中，乳腺癌患者均为绝经后，初始采用唑来膦酸联合芳香化酶抑制剂（AI）与延迟治疗相比，可以显著提高患者腰椎骨密度、改善DFS。
由于不同研究结论范围和获益群体差异，导致乳腺癌辅助双膦酸盐治疗迟迟不能明确写入指南推荐。直到近几年，早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）完成了一项大型荟萃分析，通过对多个随机对照临床试验的汇总，证实双膦酸盐在绝经后乳腺癌患者辅助治疗中的价值：不仅使骨转移风险下降28%，也可以使乳腺癌相关死亡风险降低18%。这项研究促使ASCO和ESMO等学术团体开始支持乳腺癌辅助双膦酸盐治疗。
刘强教授：在中国，不同地区、不同中心对待乳腺癌双膦酸盐辅助治疗的态度以及临床实际的应用差异较大。一些医院在ZO-FAST研究结果公布后，开始在绝经后乳腺癌患者辅助治疗中加入双膦酸盐（6个月一次），特别是对接受AI治疗的群体。而对于内分泌治疗为他莫昔芬的患者，双膦酸盐的使用并不多。
请问Coleman教授，在欧洲（或者您所在的中心），绝经后激素受体阳性乳腺癌患者能够100%接受双膦酸盐辅助治疗吗？不同国家之间是否有差异？
Coleman教授：对于乳腺癌双膦酸盐辅助治疗，欧洲不同国家之间情况不同，即使同一个国家，不同医疗中心的用药也不尽相同。这种差异与临床证据或者指南推荐无关，主要还是因为双膦酸盐没有在辅助治疗中得到专门的许可，在部分国家或地区报销非常困难。
在英国，据我了解大约有2/3的绝经后乳腺癌患者可以得到双膦酸盐辅助治疗，而且人数在不断增加。我所在的医疗中心经过努力筹措到一笔资金，无论绝经后患者的辅助内分泌治疗是否为AI，都有机会应用双膦酸盐类药物。
刘强教授：从今年新版的ASCO乳腺癌双膦酸盐及其他骨调节剂辅助治疗指南来看，您觉得美国在这方面使用唑来膦酸会增加很多吗？
Coleman教授：我认为会的。双膦酸盐和其他骨调节剂总体价格不算太贵，唑来膦酸药物可及性强，就算患者要承担治疗花销，基本上在绝大多数医疗体系下也能负担得起。在观念上，临床医生如果告知双膦酸盐的治疗获益至少与AI或紫杉醇一样重要，我想患者也乐于接受，况且这也有利于骨健康。
双膦酸盐最佳治疗间隔和用药选择
刘强教授：骨健康对激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者至关重要，大约有60%的远处转移首发于骨骼。从机制来看，双膦酸盐类药物不仅能改善骨健康状态，也具有潜在抑制肿瘤增殖、转移的作用。中山大学孙逸仙医院所收治的绝经后ER阳性乳腺癌患者，大多数都接受了双膦酸盐辅助治疗。
有些医生认为骨密度较低的患者应采用3个月方案，而像AZURE研究认为不需要太过频繁。请问Coleman教授，临床中您如何建议使用双膦酸盐？
Coleman教授：坦白讲，我们现在还不知道乳腺癌中双膦酸盐辅助治疗的最优给药间隔。我们有一系列像AZURE这样的研究，双膦酸盐的使用，从起始1个月一次，再到3或6个月一次，而其他像ABCSG-12、ZO-FAST则使用6个月一次。当我们间接对比不同用药间隔的研究结果的时候，我们发现疗效都差不多。6个月治疗一次对患者而言更加方便，同时也能节约花费，从并发症（下颌骨坏死， ONJ）考虑毒性更小。因此大多数中心都采用6个月方案。
我所在的中心可能会有一点不同，如果乳腺癌患者的辅助治疗包含化疗（有静脉通道），那么化疗期间会接受三次双膦酸盐治疗，以在骨质中达到负荷剂量，我们知道双膦酸盐对骨的作用时间非常长，所以在完成负荷计量后，后续可以维持6个月一次治疗。但是如果只是为了预防骨质疏松，6个月方案就可以，不需要增加治疗频率。
刘强教授：如果患者有严重的骨质疏松，比如骨密度值为-4或以下。您会推荐增加双膦酸盐的治疗频率吗？
Coleman教授：应该不会。如果乳腺癌患者出现重度骨质疏松，可能是其他因素如内分泌障碍或维生素D缺乏所致，需要请相关专家会诊。这种情况下可以尝试使用Tanezumab（治疗骨关节炎及癌症相关疼痛）或其他药物，但没有合适的理由加量双膦酸盐。
在肿瘤之外，部分骨质疏松患者还使用甲状旁腺素治疗。但这可能并不适合乳腺癌，因为有研究提示甲状旁腺素会刺激肿瘤转移。
刘强教授：说到双膦酸盐的药物选择，现在有很多制剂，其中最常用的应该是唑来膦酸针剂。而对于口服药物，什么样的患者更适合？
Coleman教授：很多时候取决于患者的选择。但如果使用口服双膦酸盐来预防骨转移，那所有的数据都是每日口服的数据，而不能参照预防骨质疏松的每周口服的数据。另外，口服药物的耐受性和依从性也是问题。当然有些患者不愿意到医院来或者静脉条件不好，选择口服药物也是可取的，选择权在患者手里。
刘强教授：站在安全性角度，双膦酸盐治疗对牙齿的健康有影响。我们常建议患者在治疗前先去牙科做一个全面检查，治疗开始后避免再对牙齿进行深部操作。如果治疗正在进行中，而牙齿问题必须解决，我们会建议患者停用双膦酸盐几个月或换用其他替代药物。
请问Coleman教授，您如何看待这一问题。
Coleman教授：我和刘强教授的处理方式基本一致，这也是需要尽量避免出现的情况。在开始双膦酸盐治疗前，患者应该对口腔和牙齿进行细致的检查，及时治疗牙科疾病（填补缺损、根管治疗、清洗等等），但不宜拔牙或种植牙。
对于双膦酸盐治疗期间实在需要医治牙齿疾病的患者，我们并不知道停药几个月会产生多大影响。不过，在众多6个月方案的临床研究中，ONJ的发生风险很低，大概只有千分之一，不必过分担心。
专家简介
刘强 教授
中山大学孙逸仙纪念医院普外科主任、乳腺肿瘤中心主任及乳腺外科主任、教授及博士生导师。于新加坡国立大学医学院外科获博士学位，先后在美国哈佛大学 Dana Farber 癌症中心任博士后及讲师，2011 年以中山大学“百人计划”回国。
现任中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常委、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员、广东省医学会乳腺病分会及广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员、美国临床肿瘤学会ASCO及美国癌症研究协会AACR会员、中国普通外科杂志的编委。主持多项国家级重点项目，研究乳腺癌对内分泌治疗和化疗耐药的机制。
Robert Coleman教授
英国皇家内科医师学会会员，爱丁堡皇家内科医师学会会员；
英国谢菲尔德大学Weston Park医院肿瘤与代谢学部教授，临床肿瘤学组主任；
谢菲尔德癌症中心主任，英国国家癌症研究网络（NCRN）副主任，ESMO乳腺癌专家小组成员。
主要研究方向是癌症相关骨病，尤其是乳腺癌相关骨病的管理。ESMO骨健康指南第一撰稿人，以第一作者或通讯作者发表学术文章超过350篇，参编多部肿瘤学专著。Journal of Bone Oncology杂志创刊者之一，担任多种国际肿瘤学期刊编委。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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