肿瘤瞭望：2017年7月6日～9日，中国临床肿瘤学会（CSCO）联合美国临床肿瘤学会（ASCO）在上海共同了举办“2017年临床肿瘤学新进展学术研讨会——Best of ASCO Event in China”。本次会议盘点了今年ASCO大会上公布的重要研究成果，邀请国内各领域专家对其进行分享、点评和研讨。
《肿瘤瞭望》在会议现场特别邀请军事医学科学院附属307医院江泽飞教授和北京大学肿瘤医院沈琳教授接受采访，两位专家以HER2驱动基因为主题，分别介绍了乳腺癌和胃癌抗HER2治疗相关进展，以及对曲妥珠单抗进入医保的展望和期许。
HER2阳性乳腺癌诊治现状思考——江泽飞教授专访
江泽飞教授
国内乳腺癌防治形势
江泽飞教授：恶性肿瘤是大家非常关注的健康问题，同时也是很重要的社会问题。近些年，随着国家和社会的重视及不断投入，在行业共同努力下，乳腺癌的防治情势与以往相比有了很大的改善。从乳腺癌筛查、早期诊断到标准治疗、随访监测多个部分都有相应的指南或共识供医生参考。另外指南规范化诊疗巡讲活动的开展，大大促进了乳腺癌科学防治理念的传播。
就HER2阳性乳腺癌而言，多年前在发病机制和临床治疗方面的探索，使中国医生认识到HER2是乳腺癌的重要驱动基因。一步步走来，现在我们有了属于自己的临床研究、专家共识及指南，乳腺癌抗HER2治疗也越来越规范。前不久，CSCO乳腺癌专业委员会数据平台搭建完成，纳入近2万例乳腺癌患者数据，从中可以观察到抗HER2治疗的向好发展。以检测为例，10年前，有些医院1年之内接受外科治疗的乳腺癌患者HER2阳性率最低仅6%，最高达到50%；甚至有医院一年收治200多例乳腺癌但HER2阳性率为零，这很有可能是对“+++”诊断为阳性信心不足。
然而，根据CSCO乳腺癌大数据平台统计，HER2检测免疫组化“+++”诊断为阳性者达到97%，1个“+”不到3%，“++”大约为30%，非常符合对HER2阳性检测的推荐观点，即1个“+”和“+++”不需要复测，而“++”必须补充FISH检测。检测的标准化和规范化是我国乳腺癌抗HER2治疗进步的一个缩影，离不开病理医师多年来的努力。
在治疗方面，以前临床医生常把曲妥珠单抗治疗和经济能力联系起来，而病理医生常把曲妥珠单抗治疗和HER2检测放在一起，这都很实际。但HER2是乳腺癌的驱动基因，同时也是预后基因，HER2阳性将影响患者的内外科治疗顺序以及内科用药方案，因此一味地将曲妥珠单抗放在决策之前可能比较狭隘。
从治疗开销的角度看，以前曲妥珠单抗的价格的确较贵。所以除了遵循标准疗法建议外，药物可及性也是重要的影响因素。虽然不同地区的经济发展水平和医保政策不同，但是乳腺癌抗HER2治疗需要医生将理念从以“钱”为核心转变到以“疾病”为核心，根据患者具体病情，再结合经济能力，推荐合适的治疗方案。
医患携手共同提高乳腺癌患者生活质量
江泽飞教授：提高乳腺癌患者生活质量在医生端主要是优化治疗方式，比如减少不必要的全乳切除，减少对患者损害较大的放、化疗，这也就是现在所提倡的“减法”。为了1~2cm的小肿瘤而急忙全切，如同为了一扇门而拆掉整座房屋，得不偿失。
乳腺癌属于靠近体表的恶性肿瘤，当触及乳房包块时，应仔细衡量病灶是否局限，组织类别如何。如评估预后较好，可在1~2周内做局部或区域切除保留乳房；如肿瘤较大手术切除困难，同时组织类型不佳，可考虑先进行药物治疗，争取在肿瘤退缩后进行手术。因此早期不急开刀，这是保障患者生活质量的第一步。
第二步是有序处理复发和转移。由于晚期乳腺癌疗效有限，可用药物少，有时临床医生不得不面对“生命不息，化疗不止”的尴尬情况。假如一位患者预期寿命只有3年，辛辛苦苦耗费精力、财力不一定能得到好的生活。因此，对能治好的病，不要“治太狠”；对难治好的病，不要“治太急”。每个人人生的长度都是一样的，我常跟患者说，“能不能治好老天定，但治得好不好，治得舒不舒服咱们定”，只要治疗目标是合理科学的，就可以让生命细水长流。
对患者而言，罹患乳腺癌通俗地讲是“命”不好，但“运气”可以好，通过有效的抗肿瘤治疗使生命延长，同时带来新的生存机会。暂时没有特效药物，说不定2～3年后就有新药问世，又能大幅改善预后。乳腺癌患者不能放弃生的希望，同时也要避免过度的焦虑和紧张，树立积极向上的人生观、价值观，在疾病以外有所追求。作为医生，工作也要体现癌症治疗的价值观，为了更多患者的治愈而努力，提高难以治愈患者的生活质量。
曲妥珠单抗进入国家医保目录的意义
江泽飞教授：曲妥珠单抗应尽早被纳入国家医保目录。以前因为国力不强，概念不清等原因，总以1年的单价来衡量抗HER2治疗的性价比，其实并不合适。曲妥珠单抗是乳腺癌精准治疗的经典范例，疗效确切肯定，进入医保本身也体现了党和政府对老百姓健康的关心和投入。
对于优异的治疗性靶向药物，患者和医生都对其进入医保期待已久，而且目前有多个省市将曲妥珠单抗纳入报销范围。普通百姓的对健康的渴望是一致的，但不同省市的医保政策对同一种疾病的诊治产生很大影响。从医疗公平的角度，不能以河为界，以山为栏划分将民众的健康权益。当然也要考虑不同区域的经济发展水平，适度调整。
HER2阳性胃癌诊治中存在的问题——沈琳教授专访
沈琳教授
晚期胃癌靶向治疗困局
沈琳教授：虽然胃癌与其他靶向治疗效果较好的实体瘤之间有许多相似之处，但也具有一些特点。从肿瘤异质性来看，胃癌可以说是强异质性的典型代表之一。在功能上，胃是人体中具有复杂多功能的重要脏器，不单有消化作用，同时还具有一定的内分泌功能。比如部分过度肥胖人群可通过缩胃手术达到降低体重的目的，另外像胃泌素瘤这样的疾病也直观地表明胃是一个内分泌器官。在结构上，贲门、胃体或胃窦粘膜功能各不相同，因此不同部位胃癌的差异性也非常明显，这有别于一般的原发性肺癌和肝癌等肿瘤。
其次，从组织类型来看，胃原发的恶性肿瘤分类较多，比如弥漫型（印戒细胞癌、低分化腺癌等）和肠型等，它们的生物学特征、对治疗的反应以及疾病转归差异明显。因此，肿瘤本身的异质性、起源部位和病理类型三大主因，加上性别、年龄等因素，使胃癌变得更为复杂。在临床中，如果机械地将胃癌作为单一疾病进行治疗或开展临床研究，会得到很多不同的结论和反馈，如果把握不准方向，将导致治疗或研究失败。
从国际上看，胃癌相关临床研究层出不穷，但失败率居高不下。这种“屡战屡败”背后的主要原因，就是缺乏对胃癌复杂性的认识。当然也有成功的案例，以靶向治疗为例，不论肿瘤原发位置，针对HER2阳性的人群的抗HER2联合化疗最终获得阳性结果。抗HER2治疗的成功说明，精准化、个体化治疗应是未来胃癌研究的主要方向。
胃癌HER2检测现状
沈琳教授：首先，胃癌HER2检测的重要性是毋庸置疑的，HER2阳性患者能从抗HER2治疗中明显获益，这是目前胃癌治疗领域的共识。但是，我国胃癌的HER2检测还存在很多现实问题。
胃癌抗HER2治疗主要针对出现复发或转移的晚期患者，因此临床上有一种观念，认为非晚期患者不需要进行检测。接下来，如果患者疾病进展至晚期阶段，再回过头去分析当初手术或确诊时的肿瘤标本，能否代表晚期肿瘤状态也有很多质疑。
多年的研究发现，胃癌组织中HER2阳性的动态改变不明显，有一以贯之延续到晚期或转移灶的趋势。另外，除了作为治疗选择，HER2阳性胃癌也有自己的生物学特征，比如肠型、男性及胃食管结合部癌多见，易血行转移，特别是肝、肺和骨转移，甚至波及脑膜和脑。鉴于这些预后不良因素，促使临床医生要了解胃癌患者确诊及以后的HER2状态。
目前我国胃癌患者HER2检查率比较低，许多临床和病理医生对HER2的认识不够，还需要继续推广恶性肿瘤分子诊断及分型的理念。在胃癌HER2检测的推广和宣传过程中，我们也遇到了非常多的实际问题，例如如何保存胃癌组织标本，如何调整固定液（福尔马林）浓度等等。胃中的胃蛋白酶原在组织离体后转变成胃蛋白酶，如果不能及时固定标本，会破坏部分肿瘤细胞膜蛋白，造成检测结果假阴性。因此，种种原因下，我国胃癌HER2检测率低，检出率低（假阴性高），相对应诊断为HER2阳性的患者数量就很少。
从临床研究的角度看，国外数据显示HER2阳性胃癌患者占比与中国大致相当。但实际上国外HER2免疫组化阳性且FISH阳性的胃癌患者约占总体的17%，而我国仅为8%～12%，这说明在检测上还有一定差距。另外，胃癌的异质性不仅体现在个体之间，同一肿瘤内不同位点组织也有较强的异质性。国外研究发现，对同一患者肿瘤进行多点、反复取样可以提高（8%）HER2阳性检出率。
提高胃癌HER2的检测率和检出率，一方面需要推广依据分子分型的治疗理念，不断改进优化检测方法及流程，让更多患者能够接触到HER2检测；另一方面，对于疑似HER2阳性的患者，应该提高复检率，通过多点、多部位（转移灶）取样增加检出率，使其能够把握治疗机会。
曲妥珠单抗进入医保对胃癌治疗的价值
沈琳教授：单克隆抗体类药物的研发和生产成本高，因此价格普遍较贵。对于HER2检测阳性的晚期胃癌，医生会大力推荐曲妥珠单抗联合化疗方案，但部分患者在经济上仍难以承受。如果该药能够进入医保，就可以很大程度上提高曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌患者中的可及性，减少医生和患者的治疗顾忌。
在临床优化治疗中我们发现，初次抗HER2患者的有效率甚至可以达到80%以上，高于当初的研究数据。晚期胃癌患者生存期短，治疗需求非常迫切，而医保政策的向好改变将给HER2阳性胃癌患者带来福音。当然，这也需要国家、社会、企业以及个人共同努力。
自国际多中心研究ToGA试验结果公布以来，国内也做了很多胃癌抗HER2治疗研究，比如在一线治疗中优化化疗方案，可以将有效率提高20%以上，为临床提供了更多选择。对于部分老年患者，如果无法耐受联合化疗，曲妥珠单抗+卡培他滨也有不俗的效果。
对于曲妥珠单抗治疗后产生耐药的HER2阳性胃癌，我们也进行了多项二线用药探索，但遗憾的是相关临床试验大多都失败了。这提示虽然同属HER2阳性恶性肿瘤，胃癌和乳腺癌之间存在明显的生物学差异。目前治疗耐药领域的临床研究有很多，同时我们也建立了曲妥珠单抗耐药动物模型，摸索出一些有应用价值的解决办法。
以分子分型而论，HER2阳性在晚期胃癌总体中的占比算比较大了。其他亚型比如c-MET阳性只占1%~3%，RAS阳性不到3%，MSI-H（微卫星高度不稳定）不超过5%，而EBV阳性也小于7%。胃癌强异质性决定了治疗的复杂性，不同驱动基因比例都很小，如何体现亚组特质并选择合适的治疗方法，需要我们付出更多努力。
当前国内胃癌的研究水平与国际的差距在不断缩小，借力临床研究政策的支持，国内学者有机会深入参与国际研究，甚至能够推动创新研究首先落地中国。另外，许多在国外具有丰富研发经验和技术实力的团队回国创业，开展新药研发，最终将惠及更多患者。
专家简介
江泽飞教授
CSCO 乳腺癌专家委员会主任委员
北京医学会乳腺疾病分会主任委员
北京医学奖励基金会精准医学专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会副秘书长
沈琳教授
主任医师，博士生导师
北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长生
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
中央保健会诊专家，海军保健专家，空军保健专家
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