复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授团队在AUA2017现场Loss of Fat Mass and Obesity Associated Gene (FTO) Decreases Proliferation and Invasion in Renal Cell Carcinoma Cell-line by Upregulation of NF-kappa B signaling pathway王弘恺，朱耀，吴俊龙，叶定伟
复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授团队在AUA2017现场Loss of Fat Mass and Obesity Associated Gene (FTO) Decreases Proliferation and Invasion in Renal Cell Carcinoma Cell-line by Upregulation of NF-kappa B signaling pathway王弘恺，朱耀，吴俊龙，叶定伟
肾癌占所有成人恶性肿瘤的3%～4%，是我国第三大最常见泌尿系统恶性肿瘤。肥胖与肾癌的关系非常密切，一个人脂肪堆积越多其患肾癌的风险也会成倍增长。目前国内肾细胞癌的诊断率越来越高，是否人们平均体重普遍增加导致肿瘤发生是一个值得探讨的问题，此外，肥胖是否和肾癌恶性程度相关也应得到重视。本POSTER（大会摘要号：MP60-13）认为，肥胖相关基因不但可能和肾癌发病率有一定联系，还可能影响肿瘤的生物学行为。
背景与目的
FTO是二代测序出现以来人们发现的第一个也是与肥胖关联性最强的基因，其多个SNP位点均可引起肥胖的发生率上升。据称，FTO还与多种肿瘤例如肾癌、肺癌、胰腺癌、子宫内膜癌的发病率相关。此外，FTO编码的蛋白是一种RNA去甲基化酶，其主要底物是N6-甲基腺嘌呤，是mRNA上最常见的内部修饰碱基，在RNA表观遗传修饰中具有重要地位。因此，FTO在肥胖及肾癌之间扮演着怎样的桥梁角色，其在肾癌发展中的作用值得深入探讨。
研究方法
研究人员回顾了肿瘤医院110例患者的FTO SNP情况，检测了患者的肿瘤及正常癌旁组织FTO的表达量。使用基因工程技术，调控肾细胞癌癌细胞内FTO的表达情况，观察了敲除或者高表达FTO后细胞生物学行为的变化。并使用RNA-SEQ技术进一步探究了FTO通过哪些基因、哪些通路影响了肾癌的发生发展。
结果
FTO SNP的不同基因型不但与肾癌患者肥胖状态相关，而且与不同肾癌病理类型有一定相关性（表1）。FTO的表达量在肿瘤组织中相对正常，对照组织中高。我们挑选了两株肾癌细胞系786-O及A498，FTO在786-O中低表达，而在A498中高表达。分别敲除了A498中的FTO，并将786-O中的FTO高表达后，我们发现敲除FTO可使A498发生G1/S期停滞、细胞增殖及侵袭能力明显下降；而786-O在高表达后，出现细胞活性增强的现象（图1）。后续RNA-SEQ通路研究提示，FTO将引起多种细胞通路异常，其中包括NF-KB通路的激活，多个该通路下的基因发生了表达量的变化（图2）。
结论
FTO基因不但可能和肾癌的发生相关，调控FTO还可能引起肾癌细胞的增殖、侵袭、细胞周期发生变化，这些变化可能和NF-KB细胞通路的激活相关。
补充说明
肥胖与肾癌、乃至很多其他种类的肿瘤都有一定内在联系。最常见的解释是肥胖引起了内分泌功能的紊乱，从而导致肿瘤的一种因果关系。本研究尝试从特定肥胖基因的功能本身出发，发现肥胖基因的异常，还能直接引起肿瘤细胞的一系列内在改变，尝试从另一个角度揭示肥胖/肿瘤的相互作用。然而，尚需解决的问题还有很多，肥胖和肿瘤的关系可能是多个基因的协同作用，而不能简单地用单个基因异常来解释。后续还需要大量的工作来进一步揭示肥胖诱发肿瘤、促进肿瘤的内在的机制。
作者简介
王弘恺，毕业于复旦大学临床医学八年制，获博士学位，师从著名泌尿肿瘤专家叶定伟教授。从事于泌尿及男生殖系统肿瘤（如肾癌、前列腺癌、膀胱癌、肾盂癌、输尿管癌、阴茎癌、睾丸癌等）的临床诊治工作以及它们的转化研究。近年来，以第一作者在Journal of Urology，British Journal of Urology等国际著名期刊和国内权威期刊上发表科学论文9篇，总影响因子超过30分。多次在国际和国内大型专业会议上交流发言（包括欧洲泌尿外科年会、中国泌尿外科年会、上海市泌尿外科年会等）。2015年通过GCP培训并获得证书，作为主要参与者完成1项肾癌，1项前列腺癌的临床研究。参与1项国家自然科学基金面上项目，1项国家自然科学基金青年-面上连续资助项目，1项国家自然科学基金青年项目。
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