前篇的报道中复旦大学附属肿瘤医院余科达教授，向大家介绍了ER阳性乳腺导管原位癌的内分泌用药考量问题，今天余教授针对”SIBCS 2016”会上演讲内容进行详细解读。

　　SIBCS大会报告精要

 

　　导管原位癌(DCIS)是一种肿瘤性导管内病变，特征为导管上皮明显增生，有轻度至重度的细胞异型，但未超出基底膜。DCIS有发展为浸润性癌的趋势， 但并非必然。如果DCIS肿瘤被诊断为微浸润，那么分期由Tis进展到T1mic，AJCC对于微浸润的规定是浸润灶最大径（单个）不超过1mm。

　　首先，精确诊断是治疗的前提，纯DCIS是排他性诊断。换言之，只有在充分取材的前提下，在所有病灶中排除了浸润性成分，排除了任何DCIS微浸润成分，纯DCIS的诊断才得以成立。当然，病理科医生往往也需要借助免疫组化标记来协助诊断。管腔内粉刺样坏死、ER/PR、HER2、肿瘤大小等指标是可能预测DCIS伴微浸润的临床病理指标。如果患者被诊断为纯粹的DCIS，还未突破基底膜，那么此时的问题则为局部问题，应行局部处理。

　　为了提高局部控制率，可以行手术、放疗和内分泌治疗。由于DCIS发生远处转移的机会较低，理论上无此风险。另外，可以应用内分泌药物化学预防来降低第二原发的发生风险。

 

　　从外科手术方面来讲，我们更为关注的是DCIS保乳如何实施，有时DCIS会呈现较为弥漫的病灶。今年的美国肿瘤外科协会-肿瘤放疗协会DCIS保乳切缘指南选择2 mm作为阴性切缘的标准，一方面可以有较低的IBRT率，较低的再次切除率，另一方面又不过分影响外型。

 

　　从放疗角度来说，放疗是DCIS保乳术后的重要措施，NSABP B-17、EORTC 10853、SweDCIS、UK/ANZ及RTOG 9804等试验对保乳术后接受或不接受放疗做了对比，对这些研究结果做一个meta分析可以看到，保乳术后的放疗可降低54%同侧乳腺复发的相对风险。

　　从内分泌治疗上来说，内分泌治疗对于浸润性癌的价值已经得到了肯定，可以同时降低局部复发、远处转移和对侧原发。对于纯DCIS而言，保乳术后的复发风险包括同侧乳房内复发以及对侧第二原发乳腺癌，而全乳切除后则只有发生对侧原发的风险；对于DCIS伴微浸润而言，术后的复发模式可以存在同侧复发、区域、远处转移和对侧原发。所以对于DCIS伴微浸润的治疗来说，我们可以做与浸润性癌相似的考量。

 

　　在DCIS保乳联合放疗的基础上，是否需要做内分泌治疗？包括UK/ANZ以及NSABP B-24在内的多个临床试验均证实内分泌治疗更有效。以最经典的NSABP B-24研究为例，患者接受保乳治疗后随机分为两组，一组接受放疗联合他莫昔芬治疗，另外一组接受放疗联合安慰剂，结果显示他莫昔芬可以进一步降低40%-50%的复发风险。但B-24研究在设计之初并未区分患者的ER状态，在后续的回顾性数据中，发现ER阴性的患者应用他莫昔芬并不能降低复发风险，他莫昔芬对ER阳性的患者才有效。由此，目前已确立了他莫昔芬在DCIS保乳且放疗后的地位，他莫昔芬可显著降低同侧复发和对侧第二原发。亚组分析证实了ER阳性亚组的获益优势，但加用他莫昔芬并未见OS的获益。同时，他莫昔芬虽然可降低同侧浸润性复发和对侧浸润性癌的绝对风险7%，但同样也提高了子宫内膜癌的绝对风险1.3-1.6%，因此在临床应用中需要权衡利弊。

　　那对于绝经后的患者是否可以应用AI替代他莫昔芬？在浸润性癌领域，已有ATAC、BIG 1-98、TEAM等试验的meta分析已证实，AI较TAM有DFS/OS优势。NSABP B-35试验对行保乳术的绝经后激素受体阳性的DCIS患者随机分为两组，一组应用他莫昔芬5年，另外一组应用阿那曲唑5年。在中位随访9年后，在<60岁的患者中两组无事件率差别较大，而在年龄≥60岁的患者中两组并无显著差异，也就是说<60岁的患者比≥60岁的患者更能从阿那曲唑中获益。然而，后续研究的IBIS-II DCIS试验，虽然其试验设计与B-35试验基本相同，但无法再次验证阿那曲唑对比他莫昔芬的优势。尽管纳入这两个研究的meta分析显示阿那曲唑依然优于他莫昔芬，但在临床中我们尚不能断定哪个更好。

　　 目前制定纯DCIS的治疗策略多参考VNPI指数。该模型虽然被很多中心认可，但仍未进行大规模的前瞻性验证，它主要根据肿瘤大小、年龄、切缘、核级别来评定分数，分数较低的进行广切，分数较高的进行全乳切除。利用基因工具评价DCIS的复发风险高低是未来的趋势，目前已开发12基因OncotypeDX DCIS。对于OncotypeDX DCIS评分较高的病灶，建议广切加放疗加TAM/AI甚至于全切，对于评分较低的DCIS，可建议广切。

 

　　对于全乳切除的DCIS患者，局部问题已经解决，无需进一步用药，内分泌治疗的价值主要在于预防对侧乳腺癌。从化学预防方面讲，AI和TAM都可以作为DCIS的化学预防药物，但在DCIS全切后预防对侧癌有两个注意事项。首先，TAM/AI主要预防对侧ER阳性癌，因此宜对激素相关暴露人群（高Gali模型评分）开展预防，而对某些高危女性（如BRCA1突变），预防价值有限；第二，患侧与对侧第二原发的ER状态没有必然联系，不能用患侧ER阳性判断对侧ER阳性，若ER阳性DCIS患者需预防，那么ER阴性DCIS与ER阴性浸润性癌是否也需要预防对侧？这些问题不弄清楚，容易引发科学理论和临床实践之间的矛盾。

　　因此关于DCIS全切后是否考虑预防对侧癌，需要综合考虑如下三点：首先是患者对侧乳腺癌的累计风险较高，包括年均风险高、预期寿命长、ER阳性机会大；第二是药物效果较好，包括疗效明确、绝对获益大、陪吃人数少；第三是毒副反应小，这些毒副反应包括关节痛、骨折及内膜癌，不能因为想降低适当的乳腺癌风险而招致剧烈的毒副反应。

　　 对于DCIS伴微浸润的复发转移风险，来自上海肿瘤医院及天津肿瘤医院的数据显示T1mic与T1a的预后相似。DCIS伴微浸润的人群还分为不同的亚组， 有一项来自NCCN数据库的研究，研究人群为T1aN0M0的乳腺癌患者，其中T1a含T1mic，85%患者应用内分泌治疗，无化疗和抗HER2治疗，对于ER阳性HER2阴性（此处指浸润成分的免疫组化状态）的患者来说，它的5年DFS可以达到93%，而对于ER阳性HER2阳性的患者，它的5年DFS较低，仅为86%，似乎还有治疗的空间。那对于这样一类数量较少的人群，是否还需要继续治疗及如何治疗，在临床上只能应用相似的临床试验做配比。最知名也最相似的就是APT临床研究，APT临床研究入组的是HER2阳性、ER阳性或ER阴性，淋巴结阴性，且病灶≤3cm的患者，应用紫杉醇联合曲妥珠单抗1年，T1mic患者占2.2%，T≤1cm的3年DFS达到99.5%。虽然这个研究是目前最接近我们所想研究的微浸润肿瘤的前瞻性研究，但它的微浸润病例依然非常少，所以在实际临床工作中如何用药还是一个问题。

　　NCCN指南推荐T1mic的治疗原则基本等同T1a浸润性癌。对于ER阳性HER2阴性的患者，只考虑辅助内分泌治疗即可，对于ER阳性HER阳性的乳腺癌患者，还需要考虑化疗及HER2靶向治疗，但在什么情况下去考虑可能更多依赖于医生的个人经验。个人认为，对于存在高危因素的患者如年轻、多灶浸润、高级别、ER/PR丰度不高等患者，可能要更积极地考虑进行化疗及抗HER2靶向治疗。

　　 综上，对于ER阳性纯DCIS，保乳治疗后，他莫昔芬可进一步降低复发风险；芳香化酶抑制剂是绝经后DCIS保乳后的新选择，对于<60岁的患者较有优势；全乳切除后，内分泌用药的价值主要在于预防对侧第二原发，需权衡利弊后用药。对于DCIS伴ER阳性的微浸润灶，由于循证医学级别低，治疗原则与T1a肿瘤相同，需要注意患者本身的良好预后及用药是否有提升空间，而ER阳性HER2阳性的微小肿瘤，它的抗HER2治疗和化疗的价值尚待验证。在未来的治疗中，我们还需要开发相应的工具，来做更加精准的治疗。