暨RADIANT-3/RADIANT-4研究亚洲人群数据分析、交流研讨会

 

　　编者按

 

　　2016年10月13日，“RADIANT-3/RADIANT-4（R3/R4）研究亚洲人群数据分析、交流研讨会”在京召开。基于R3/R4这两项大型国际III期随机对照临床研究，依维莫司可用于晚期胰腺、胃肠和肺神经内分泌肿瘤（NET），成为最广谱的NET靶向药物，那么与研究总人群相比，其在亚洲人群的有效性、耐受性和安全性是否存在差异？此次会议的召开给予了清晰的解答。

　　借此良机，《肿瘤瞭望》特别邀请中国医学科学院肿瘤医院依荷芭丽迟教授、北京大学肿瘤医院李洁教授、中日友好医院谭煌英教授和北京协和医院程月鹃教授，从依维莫司剂量选择、生长抑素类似物和靶向药物的选择、不良反应的管理等角度分享临床治疗的心得体会，为广大患者和一线医生用药提供参考建议。

 

　　上图专家从左到右依次为：中国医学科学院肿瘤医院依荷芭丽迟教授、北京协和医院白春梅教授、中日友好医院谭煌英教授、北京大学肿瘤医院李洁教授和北京协和医院程月鹃教授

 

　　生长抑素类似物和依维莫司治疗NET的适宜人群？

　　李洁教授：这两类药物在胃肠胰神经内分泌肿瘤中的应用越来越多，其作用机制有所不同，依维莫司为mTOR抑制剂，属于靶向治疗，而生长抑素类似物对于神经内分泌肿瘤来说属于生物治疗。

 

　　①依维莫司（Everolimus，EVE）。最初，临床研究证实其对分化好的胰腺神经内分

 

　　泌肿瘤有治疗作用；近期研究（RADIANT-4 III期随机对照临床研究）发现，非胰腺来源的分化好的神经内分泌肿瘤（如胃肠来源及肺来源者）也明确能够从治疗中获益。因此，目前依维莫司可用于分化好的胃肠胰及消化道外神经内分泌肿瘤。

 

　　②生长抑素类似物（Somatostatinanalogue，SSAs）。生长抑素类似物上市已经很多年，只是近几年来大家对其治疗神经内分泌肿瘤的关注度越来越高，当然长效生长抑素类似物还是比较新一些。就其在胃肠胰神经内分泌肿瘤中的应用而言，生长抑素类似物主要用于分化好的神经内分泌肿瘤；若肿瘤负荷非常大（比如肝内弥漫转移），尽管分化良好，单纯生长抑素类似物治疗的效果也可能较差，因此，这种情况下可能会考虑联合其他治疗手段或药物。

 

　　总之，生长抑素类似物和依维莫司目前用于分化好的神经内分泌肿瘤的治疗，但需要注意用药前对肿瘤负荷的评估以及患者具体身体状况，因为两者不良反应明显不同。

 

　　如何选择依维莫司的起始剂量？

　　依荷芭丽?迟教授：就依维莫司的起始剂量，我个人目前选择的主要是10 mg。最初在应用该药时，因为担心不良事件的发生（主要是口腔炎），曾选择5 mg作为起始剂量，但在后续的应用中发现，10 mg依维莫司与5 mg依维莫司的口腔炎发生率并无太大差异。

 

　　口腔炎可通过有效的干预措施进行预防，建议患者在应用依维莫司的过程中，尽量避免让药物直接接触到口腔。如购买空胶囊，将药物包裹在空胶囊中然后吞服；如果患者没有这样的条件，可以用面包或软馒头来包裹药物后再服用。当然，我也希望未来诺华公司能够免费提供空胶囊或是将药物制成胶囊制剂，这样使患者应用起来更加方便和安全。

 

　　如何更好地应用依维莫司？

　　谭煌英教授：就依维莫司在神经内分泌肿瘤的应用而言，目前其已经可以用于治疗胃肠道神经内分泌肿瘤、肺神经内分泌肿瘤及胰腺神经内分泌肿瘤。但是作为临床医生，除了解其疗效外，我们还应该熟悉药物的常见不良反应，这样才能让这种好药最终使患者获益。

 

　　依维莫司最常见的不良反应包括口腔溃疡、非感染性肺炎、对血糖及血脂的影响、引发免疫抑制从而导致感染等，在应用该药时，建议大家做到以下三点：

 

　　第一，选择适宜用药人群。合并糖尿病、血脂增高且控制不好的患者应尽量避免应用；合并乙型肝炎者也应尽量避免使用。

 

　　第二，做好血糖/血脂监测。部分患者在应用依维莫司后会引起血糖及血脂增高，因此在用药期间要注意监测患者的血糖及血脂，若出现血脂增高则应使用降血脂药物。

 

　　第三，及时处理不良反应。依维莫司一个比较常见的不良反应是容易引起免疫抑制从而导致感染，如口腔炎、肺炎等，对于这方面的不良反应，最重要的是要提前告知患者。

 

　　总之，就依维莫司不良反应的预防而言，最重要的是要选好适应证，其次还要做好血糖/血脂及感染方面的监测；另外，应用该药时应对患者进行事先告知，从而在一旦出现不良反应时能够做到及时就诊，而医生可通过调整剂量或停药来较好地处理上述不良反应。

 

　　如何处理口腔炎和非感染性肺炎？

　　程月鹃教授：虽然口腔炎和非感染性肺炎是依维莫司的两个主要不良反应，但就发生率而言，几项有关神经内分泌肿瘤、乳腺癌、肾癌治疗的大型随机对照临床研究显示“口腔炎是发生率最高” 的不良反应，而非感染性肺炎的发生率并不高。

 

　　①口腔炎。有数据显示其发生率可高于70%，亚洲患者的发生率似乎高于总体人群。从临床经验看，绝大多数患者在应用依维莫司治疗过程中会出现口腔炎，只是程度有轻有重；从总结的数据看，首次口腔炎的发生非常早，大多是在应用依维莫司8周之内。

 

　　对于轻症患者，可给予对症治疗药物，并对患者进行相关教育使其避免应用刺激性食物或漱口水；对严重影响进食的患者，则应暂时停药或减量，待其口腔炎有所恢复且不影响日常生活时再逐渐恢复足量依维莫司治疗。

 

　　从我们的临床经验看，大多数患者在经过适当处理后可以继续足量使用依维莫司，对其具有很好的耐受性，很少有患者会再发严重口腔炎。临床研究数据显示，虽然各级别的口腔炎的发生率很高（60%～70%），但是真正非常严重以致影响患者进食的口腔炎比例并不高，不足10%，因口腔炎发生而导致患者停药的比例也并不高。此外，2014年ASCO报道了基于7项大型Ⅲ期随机对照试验（RCT）的一篇荟萃分析显示，依维莫司组8周内发生口腔炎的患者较未发生口腔炎患者在乳腺癌、神经内分泌肿瘤和肾癌研究中获得的PFS均有所延长。因此，口腔炎是一种可以处理和控制的不良反应，而且口腔炎的发生预示着更好的预后，不应草率停药。

 

　　②非感染性肺炎。其发生率并不高，之所以我们认为非感染性肺炎重要，主要是因为其累及到了重要脏器。其发生似乎要晚于口腔炎，基本上是在用药2～6个月后发生。非感染性肺炎的表现非常多样，需要强调的是，并非所有患者在发生非感染性肺炎后都会伴有症状。

 

　　对于无症状者，可进行密切观察无需减量或停药；一旦患者出现呼吸系统症状，则应根据其症状轻重及影像学表现选择暂时停药；对于症状特别严重的患者，可给予糖皮质激素治疗。另外，需要提醒大家的是，不能只关注治疗的病灶，如肾癌及胰腺肿瘤，不能只进行腹部CT检查，还应定期复查胸部CT或胸片等胸部影像学检查。

 

　　从我们的临床经验看，非感染性肺炎经处理后可以好转，在重新恢复原有依维莫司治疗时，应从小剂量开始并密切观察患者耐受情况。