绝经前雌激素受体阳性晚期乳腺癌患者是否强制实施卵巢功能抑制？

　　瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学研究所癌症中心肿瘤科 Jonas Bergh

　　当前共识：“对于绝经前晚期乳腺癌患者，卵巢功能抑制结合内分泌治疗是首选方案”，但证据似乎有限。发表于1980~90年代的六项前瞻性随机研究共涉及741例乳腺癌患者。其中四项研究未能证明卵巢抑制与它莫西芬治疗效果之间存在差异。而其中一项318例的最大样本研究证实联合卵巢功能抑制可提高患者生存率；另一项171例患者的随机研究结果显示，布舍瑞林联合它莫西芬治疗与单独使用布舍瑞林或它莫西芬治疗相比可获得更高的生存获益。

　　目前的问题是缺少足够研究证据，因此需要根据辅助治疗情况进行推断。

　　近期越来越多的大型辅助治疗研究数据（TEXT/SOFT）显示：在年轻乳腺癌患者，与单独使用它莫昔芬相比，联合使用布舍瑞林和依西美坦治疗五年可获得较好获益，辅助化疗后仍然月经来潮。

　　早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）一份100，000例样本的研究数据显示，无论年龄大小和是否使用它莫昔芬治疗，其化疗效果相似。

　　尽管缺乏转移性乳腺癌相似的前瞻性数据，但对于绝经前ER阳性乳腺癌复发患者而言，选择LHRH激动剂联合芳香化酶抑制剂治疗，用以替代单独使用它莫昔芬治疗作为首选方案不失为更好的选择。

　　复杂因素: 原发性乳腺癌ER免疫表达异构比较常见。研究表明，辅助治疗可能导致不表达预测性药物治疗靶点（例如HER-2和ER）的细胞发生克隆选择，致使1/6到1/3的患者相应转移病灶ER表达缺失。最近转移性样本的活检数据提示，突变可能发生在ER配体结合域，从而可对传统内分泌治疗发生耐受。

　　绝经前转移性乳腺癌患者选择治疗方法时应该考虑以下因素：辅助内分泌治疗下的复发与病灶复发、患者机体状况和实验室检查结果。对于内分泌治疗辅助治疗后快速复发，特别是之前没有接受化疗的患者，在某些情况下预先化疗是首选策略。此外，还应该考虑转移灶活检是否提示“Luminal B型”。如上所述，由于卵巢功能的丧失，务必考虑使用化疗后的副作用--闭经的概率加大。

　　结论：某些用药策略证据不足。对于绝经前患者首选的管理策略应该包括卵巢功能抑制，其他前期治疗方案也应该予以考虑，特别是存在内分泌治疗耐药可能时。

　　参考文献：

　　ABC3摘要：Is Ovarian Ablation Mandatory in Pre-menopausal ER+ ABC Patients?

　　雌激素受体阳性晚期乳腺癌治疗方案变革：耐药性研究中的ESR1与其他疑问

　　法国巴黎居里研究所肿瘤医学部 Veronique Dieras

　　约70%的乳腺癌表达雌激素受体基因（ESR1）产物雌激素受体（ER）α。内分泌治疗作为ER阳性晚期乳腺癌的主要治疗手段，包括选择性雌激素受体拮抗剂（SERM），芳香化酶抑制（AI）和选择性雌激素受体下调剂（SERD）。然而，晚期乳腺癌患者可对内分泌治疗产生耐药，导致病情恶化。乳腺癌内分泌治疗的耐药机制研究已经取得重要进展，并发现了一些有效的治疗方法如靶向P13K/mTOR信号转导通路的抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6的抑制剂。

　　在原发性和转移性乳腺癌队列研究中运用分子筛查和下一代测序 技术（NGS）检测到了大量遗传数据，如在一些亚型肿瘤中检测到的基因扩增和/或基因突变数据。近期研究表明，ESR1突变是芳香化酶抑制剂治疗获得性耐受的重要作用机制。原发性肿瘤中很少发生ESR1突变；转移性肿瘤ESR1突变的频率为15%~25%，并且内分泌治疗的时间与突变频率相关。这些配体结合位点的突变导致无雌激素结合情况下ER仍组成性激活。体外研究表明， 配体结合域突变的肿瘤细胞对抗雌激素治疗的仍敏感，但需要较高的药物浓度。进入临床试验的新型药物如SERD可能对ESR1突变的肿瘤具有更高的选择性。

　　小部分HER-2突变乳腺癌并未出现HER-2基因扩增，这很有意义但不常见。体外研究表明，最常见的突变是激活的基因突变，可对诺拉替尼产生敏感性，但不能对不可逆HER酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼产生敏感性。目前已有临床试验在研究诺拉替尼在HER-2基因突变乳腺癌中的敏感性。

　　约10%的乳腺癌存在成纤维生长因子受体1（FGFR1）扩增，在lumina B型乳腺癌更明显，并且和内分泌治疗耐受相关。因此，靶向成纤维母细胞生长通路具有良好的应用前景。靶向乳腺癌FGFR信号的临床研究，如应用多靶向抑制剂多维替尼和德立替尼，或联合其他制剂，或与内分泌治疗联合应用的方案正在进行中。

　　在乳腺癌中同样发现了KIT、MET、和PDGFRA的基因突变/基因扩增等罕见事件，这可能也是药物治疗的新靶点。由于分子变异发生频率很低，因此AURORA或SAFIRO2研究作为临床试验新方向显得尤为重要。

　　结论：即便是耐药患者，雌激素受体信号依然是重要的药物治疗靶点。分子特征数据为乳腺癌治疗和内分泌治疗抵抗应用治疗新策略提供了强有力的依据。此外，目前亟需生物学标准来指导治疗方案的选择、确定最优联合方案或靶向制剂序贯与新药联合的方案。

　　参考文献：

　　ABC3摘要：Revolutionizing ER+ ABC Management: ESR1 and Other Suspects in Resistance