中美两国在MM诊治和研究方面取得的进展

　　Anderson教授：首先非常荣幸与邱教授及其同事合作进行MM的相关研究工作。近年来，临床前研究和临床试验正逐步改善着MM患者的诊断和治疗，取得了非常大的进展。得益于MM基因组学、表观遗传学和骨髓微环境免疫抑制的研究，我们已充分认识到MM异质性、表观遗传学的重要性以及免疫系统在发病机制中的作用，而且我们拥有许多新的治疗手段，不仅可以靶向肿瘤细胞，还有免疫治疗，例如单克隆抗体、免疫检查点抑制剂，以及CAR -T细胞治疗。MM的治疗已从过去的单一治疗（如免疫调节剂来那度胺等）转向联合治疗。

　　目前MM的治疗选择颇多，问题是怎样进行最佳组合。在本次会议上我们讨论了微小残留病变检测、FISH和基因测序技术，以及PET-CT、MRI影像学检查，试图在百万正常细胞中发现骨髓瘤细胞。我们的目标不仅是治疗患者，还要进一步区分治疗的持续时间以及最佳治疗反应，目前需要进一步加强对治疗反应的评价。我个人强烈认为，对于MM患者应在疾病早期，也就是所谓的冒烟性骨髓瘤阶段进行干预。未来，将会实现对于早期患者的靶向和免疫联合治疗，以阻止疾病进展至活动期。

　　这次参加天津淋巴肿瘤高峰论坛让人振奋，我代表Dana Farber癌症中心的同事感谢大会邀请，非常高兴与邱教授及其团队合作，这是一个了不起的团队，他们将该领域内目前的最新进展引入中国。

　　邱教授：Anderson教授及其团队代表着国际最高水平，我们血液病研究所血液病医院可以代表中国的水平。近年来，我们中国在MM治疗诊断方面虽有很大进步，但与国际先进水平，尤其在基础方面的研究相差还很大。过去我们认为中国的MM发病率很低，因此对MM的关注并不多；近十年来，一方面由于新药的不断出现，如沙利度胺、硼替佐米、来那度胺的出现，MM的疗效获得明显改善，另一方面由于人口老龄化，MM发病率显著增高，因此国内血液科医生逐渐对MM给予关注。

　　目前，国内有多个较大的骨髓瘤诊治中心对MM的规范化治疗做得较好，例如我所在的中国医学科学院血液病医院、北京朝阳医院、北京人民医院、北京协和医院、上海长征医院、广州中山大学肿瘤医院等。我们中心目前在MM的分子遗传学和预后分层方面做了许多工作，实现了临床上根据预后分层进行治疗，特别是MM高危患者，选择不同于常规的治疗方案，包括进行施行异基因造血干细胞移植。随着新药的应用、规范的诊疗，患者生存有了明显延长。我们的统计显示，2000年前300例患者的中位总体生存（OS）仅为27个月；2000~2007年，以沙利度胺为基础的治疗使患者的中位OS提高到40个月；现今，规范化治疗的患者中位OS达到近5年。因此，近年来我国MM的诊治的确有很大进步。

　　在实验室方面，我们也进行了一些生物学标志物的研究。在新药研究方面，我国尚处于仿制阶段，没有自主研发的药物，而且国内的药物临床试验进展相对缓慢，审批时间较长，很多药物在中国做临床试验要晚上几年。这一问题也引起了政府的重视。总体来说，我们较十年前有明显进步，但与国际先进水平还有很大差距。

　　免疫治疗在MM中的前景

　　Anderson教授：MM的免疫治疗有五大类：

　　①免疫调节药物，包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。这些药物刺激免疫效应细胞，如NK细胞和NK/T细胞，同时还靶向调节性T细胞，后者在MM中升高抑制免疫反应。

　　②单克隆抗体，目前有二个靶点，一个是SLAMF7（CS-1），其抗体为依洛珠单抗；另一个是CD38，抗体有daratumumab和SAR。以上三种抗体药物都可有效靶向骨髓瘤细胞，与来那度胺联合治疗能显著增加治疗的反应率，约2/3的难治复发患者对这一联合治疗有反应，包括高危MM。

　　③免疫检查点抑制剂，PD-1表达于T细胞、NK细胞和NK-T细胞上，PD-L1表达于多发性骨髓瘤细胞和促进骨髓瘤细胞生长、生存与耐药的辅助细胞（包括髓系衍生的抑制细胞和浆细胞样的树突状细胞）以及免疫细胞。对PD-1 或PD-L1采用抗体治疗，可干扰辅助细胞和骨髓瘤细胞间的相互作用以及辅助细胞和免疫效应细胞间的相互作用，增加患者的免疫反应以治疗MM。免疫检查点抑制剂在实体瘤如黑色素瘤、肺癌和肾癌中取得了很好的疗效，在骨髓瘤中一样是让人振奋的。早期研究数据显示，来那度胺联合PD-1或 PD-L1免疫检查点抑制剂可使患者获得中心性效应记忆性免疫反应，这非常令人激动。免疫检查点抑制剂还可与其他治疗手段如单克隆抗体联合，可上调免疫反应和选择性反应。

　　④肿瘤疫苗，已有二种疫苗，一种是以肽段为基础的疫苗，可用于冒烟型骨髓瘤；一种是细胞为基础疫苗（为树突状细胞和骨髓瘤细胞的融合），用于治疗自体干细胞移植后的残留病变。二种疫苗与来那度胺联合都可上调机体免疫提高治疗反应。

　　⑤CAR- T细胞，即将患者自身的T细胞或NK细胞进行转化活化，用于治疗肿瘤。我们尚不明确骨髓瘤的最佳抗原，CD19并不经常表达，CD38虽然表达较好，但它同时也表达于内皮细胞、造血细胞前体和免疫细胞。目前认为BCMA可能是一个较好的靶点，SLAMF7也可能是适合CAR -T细胞的一个靶抗原。早期数据显示，CAR- T细胞治疗有一定疗效，在难治复发的高危患者中也有较好的应答。我们的临床研究显示，转化后回输的CAR-T细胞会逐渐耗竭，与来那度胺联合，则可以保持存活，且免疫治疗反应持续存在，因此这可能是联合治疗的范例。

　　总之，以免疫抑制剂为基础的联合治疗将使MM治疗发生巨大变化。邱教授的一名同事正在我们那里工作，他发表的一篇文章就是关于免疫检查点抑制剂机制的研究，研究观察了CD38抗体如何启动患者的免疫反应，这是一项突破性工作，文章发表在Leukemia杂志上。因此，我们坚信中国医务工作者对MM治疗进展所做的贡献，中国患者同样也会从前沿的科学研究进展中获益。我们将共同为此努力。

　　邱教授：在今天大会的报告中Anderson教授给我们带来了令人兴奋的MM的免疫治疗进展，我相信在不久的进来，也许只需要3～5年，在中国也可以开始免疫相关治疗。国内目前拟进行CAR-T细胞治疗CLL和ALL的临床试验，但用于骨髓瘤，可能就像Anderson教授刚才所讲，由于针对哪种抗原目前尚未确定，虽然针对CD19有一个成功病例报告，但通常来说骨髓瘤不表达CD19，而CD33和CD38可能会带来较多副作用，因为在干细胞以及很多其他正常细胞上也有表达，因此可能会限制其应用，期待与Anderson教授团队的进一步合作得到一个更好的结果。

　　新药时代是否还需要移植？

　　Anderson教授：这是非常好的一个问题。关于新药及其联合治疗我们已经进行了很多讨论，例如免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂，它们有极高的治疗反应和反应程度，甚至产生MRD阴性的治疗反应。因此也引出了新的问题，移植是否还有其应用价值，目前我也很难回答，我们需要进行相关的临床试验。目前，我们和法国正在进行一项临床试验，法国共招募了700例患者，我们入组了500余例并，几乎所有患者都使用了最先进的靶向治疗（来那度胺、硼替佐米、地塞米松）然后随机分组接受一线或二线移植治疗，结果还没有公布。研究者在这项试验中分析了基因组情况，还采用基因测序和免疫荧光流式细胞检测MRD。

　　我个人倾向认为移植仍有一定价值，但我也相信某一天，通过使用免疫调节药、蛋白酶体抑制剂、甚至是组蛋白去乙酰化酶抑制剂或是抗体免疫治疗，大部分患者将获得持续的治疗反应。这并不意味着否定移植，移植确实帮助了很多患者，但我认为终有一天，我们可能不再需要移植，因为新药联合治疗的早期应用可以代替移植治疗。现在我们还只是向这个方向迈了一小步，但这一梦想我们可能在未来5年内实现。

　　邱教授：从目前角度看，现有治疗依然无法替代造血干细胞移植。还记得在硼替佐米上市时，有许多的中国医生就提到过相似的问题，有了硼替佐米，患者还需要干细胞移植吗？当时我的回答是肯定的，因为虽然联合新药的治疗反应率能够达到常规治疗联合自体干细胞移植的反应率，甚至缓解程度更高，但是后来的临床试验证实，在新药治疗基础上联合移植会使患者获得更好的缓解，甚至是MRD转阴。所以，目前对合适的患者进行自体造血干细胞移植仍是一线治疗的重要组成部分。目前，我们采用的是整体治疗策略，包括诱导治疗、巩固治疗和强化治疗，强化治疗指的就是自体造血干细胞移植，以及移植后的维持治疗。从临床看，目前有一部分患者采用现有新药治疗的预后仍然很差，如p53缺失的患者。针对这类高危患者，在强烈的诱导化疗后，如果患者情况允许，又有合适的供者，那么我们还是建议采用一线异基因造血干细胞移植。我们小样本的研究结果显示，患者可以获得长生存，从理论上讲这部分患者甚至可以被治愈。所以，我认为在现阶段仍需要移植。一种新的治疗出现后就能替代另一种治疗，我认为还为时尚早。

　　Anderson教授：我同意邱教授的看法，不仅仅是干细胞移植，现阶段维持治疗一样占有一席之地。我们现在的想法仅仅推测，但最终的答案要看临床试验的结果。此外，异基因骨髓移植目前看来也有一定的临床作用，现今最常采用的造血干细胞多来自相配的亲属甚至是非亲属。在我的工作中，一例高危骨髓瘤患者在32年前成功地进行了异基因移植治疗，至今他仍处于MRD阴性状态，治疗非常有效，可以说被治愈了。

　　基于遗传学和分子学的骨髓瘤亚分类，有助于指导治疗

　　Anderson教授：骨髓瘤是一种非常复杂的遗传学异常的疾病，它实际上包含了多种疾病，并不是一种疾病。在我们的工作中发现患者有50~60种突变以及其他多种异常（如拼接缺陷、拷贝数异常等等）。1例骨髓瘤患者自身也可同时有3~5个克隆，有时还有更多个亚克隆。随着肿瘤的演变和进展，骨髓瘤细胞的生物学特征也会变得更复杂。目前，我们也很难找到骨髓瘤中一种占有绝对优势的基因突变，而在华氏巨球蛋白血症中超过90%的患者存在MYD88基因突变。

　　基因组学研究能让我们了解介导MM复发以及耐药的分子途径，这将使MM的治疗发生巨大变化。举例来说，我们曾遇到过c-MYC高表达的患者，这类患者有高水平的氧自由基和大量DNA损害，这种细胞易感性很强。如果进一步增加氧自由基水平并阻止细胞处理损害的功能，可以使细胞死亡增加，这正是蛋白酶体抑制剂治疗MM的基础。另一个有助于临床治疗的基因组发现是，骨髓瘤患者不表达YAP1基因组蛋白。最近，我们发现YAP1蛋白在发生DNA损害的细胞中通过p73介导死亡过程中非常重要。骨髓瘤细胞的遗传学具有不稳定性，作为对损害的应答反应， ABL1进入细胞核并与YAP1结合，然后细胞死亡。但是如果YAP1不存在，则细胞继续存活。我们一位名为Cottini的青年医生研究发现如果抑制STK （丝氨酸-苏氨酸激酶），则可以恢复YAP1 水平，这样细胞死亡程序可以顺利进行。

　　总之，虽然骨髓瘤中缺乏极其特别的基因异常，但我们应努力根据已知的基因组改变选择适合的药物进行联合治疗，并在恰当的时机进行治疗。基因组学研究有巨大的价值，只有在它的指导下我们才能真正做到精准治疗。

　　邱教授： Anderson教授谈到了组学研究对MM认识的变化、个体化治疗及药物研发方面的作用。我想补充下遗传学和基因组研究在临床上预后分层的应用。目前，我们可以按照FISH检测结合常规细胞遗传学检查和ISS分期对患者进行预后分层（分为低危组、中危组和高危组）。按照现有分层，预后良好患者占20%左右，患者经常规治疗的中位生存可达10年以上；部分高危患者，包括ISS分期II/Ⅲ期以及p53缺失、t(14;16)或复杂遗传学异常的患者，通过现有治疗包括新药治疗其中位生存只有2年。因此，对这部分高危患者来说，现有治疗仍不充足，需要改善。尤其是抗CD38单克隆抗体等新一代药物目前尚未进入国内临床，应该如何治疗患者，这是摆在我们面前的一个难题。我们中心一般会采用比较强烈的治疗方案，以及更长时间的维持和巩固治疗，对于有条件的患者进行异基因造血干细胞移植。按照目前治疗，获益最大的是中危患者，这类患者占50%~60%，经过新药联合传统药物的两联合或三联治疗的获益最大，治疗后中位OS可达5~7年。

　　同时，我们中心也在进行克隆演变方面研究。我们采用多色FISH分析显示，不同的演变模式对生存有很大影响，约有1/3的患者克隆处于稳定状态，通常预后良好，治疗反应持续时间较长；有2/3患者在病情进展或复发后出现克隆演变，显示了更多的细胞遗传学异常，这类患者生存很差。

　　Anderson教授：这说明对早期患者需要使用非常有效的联合治疗，只有这样才能预防克隆演变发生。因为一旦出现克隆演变，进一步区分MM之间的差别更困难。目前，我们尚不明确克隆演变的发生机制，也许很多克隆在疾病初始阶段就已经存在，治疗只对某些敏感克隆有效，使不敏感小克隆有机会进展；也有可能是获得了新的改变；或许是上述两种情况共存。所以我认为同其他癌症治疗一样，在克隆演变出现之前，尽早采用联合治疗，这可能是治疗MM的主要方法。

　　我很荣幸能参加这次会议。通过你们的努力，可以看到对MM的认识发展迅速，遗传学、基因组和免疫学研究为疾病治疗带来了不同以往的巨大改变。今天的成功至少是5～10年努力的结果，希望我们能继续努力，最终治愈骨髓瘤。我相信患者终会从科学发展中获益。

　　专家简介：

　　Kenneth C. Anderson， MD， 现任美国血液学协会（ ASH）副主席，Dana-Farber 肿瘤中心血液肿瘤科主任， Jerome Lipper 骨髓瘤中心主任，多发性骨髓瘤（MM）研究领域最著名的学者之一 ，主要致力于MM 新型靶向治疗的研究，探讨联合靶向治疗对肿瘤细胞细胞毒作用及消除药物耐药的分子机制，针对患者制定个体化治疗方案以提高药物敏感性并降低耐药发生，主持多项多发性骨髓瘤新药临床研究，已发表文章871篇。

　　邱录贵  主任医师、 博士生导师，中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）现任医院淋巴瘤诊疗中心主任，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员、中国淋巴瘤研究联盟副主席、中华医学会血液学会委员（骨髓瘤工作组组长），主要从事恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急慢性淋巴细胞白血病等淋巴系统肿瘤的精确诊断及基于预后分层的整体治疗，在造血干细胞移植及淋巴系统肿瘤的临床和相关基础研究方面卓有建树，荣获天津市、教育部科技成果奖 5 项，在国内外重要专业杂志上发表论著 250 余篇，综述 100 余篇，其中在包括 NEJM、 Lancet Oncology、 Blood、 Leukemia、 Clinical Cancer Research 和 Haematologica 等国际主流 SCI 杂志发表论文近 60 篇。